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编者按
免疫治疗是结直肠癌（CRC）领域的研究热点，新辅助免疫疗法在CRC中初显成效。在低位直肠癌术前治疗达到临床完全缓解（cCR）后，常采用观察等待（W&W）策略。然而，迄今为止，尚未有针对结肠癌患者采用W&W策略的报道。
本期《岂有此“例”》聚焦近日发布于Frontiers in Immunology的一例CRC病例。该患者64岁，多基因异质性CRC，在术前接受五次新辅助免疫治疗后达到cCR，随后采用W&W策略避免了手术，提高了生活质量。迄今为止，该患者未出现局部复发或转移。本病例报告或可为晚期CRC的新辅助治疗提供一种新策略。
病例再现
01
患者信息
02
既往病史
2015年5月7日，患者曾在另一医疗中心接受腹腔镜直肠癌根治术。术后诊断为pT4N0M0（Ⅱ期）肿瘤。术后未发现特定疾病，并接受了4次化疗，但两种化疗方案和剂量的具体信息缺失。
2016年12月7日，患者在同一医疗中心接受了回肠盲肠切除术。术后发现（回肠盲肠）管状绒毛状腺瘤伴高级别上皮内瘤变，局部黏膜内癌，回肠、结肠和阑尾切缘未见肿瘤，肠系膜淋巴结（0/8）未见转移癌。
此后，患者每年接受胃肠镜和CT扫描检查，并多次进行肠道腺瘤切除术，未发现肿瘤复发和转移。过去两年未再进行复查。
03
患者入院检查与诊断
入院时体格检查
辅助检查
04
患者治疗过程
病例讨论
微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）存在于大多数实体瘤中，最常见于子宫内膜癌、CRC和胃癌。在CRC患者中，约有10%~15%存在这种亚型突变，其中，Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期CRC的发生率分别为20%、11%和3.5%。本例患者既往患有Ⅱ期直肠癌，目前患有Ⅲ期结肠癌，这些发现与先前报道一致。由于DNA修复缺陷，患者容易发生突变累积和新抗原表达，这可能导致大量免疫细胞的募集，并增强免疫治疗的疗效。
目前，CRC的新辅助免疫治疗方案包括双免治疗、免疫联合抗炎治疗、免疫联合靶向治疗以及单一免疫治疗。结合当前研究，联合用药方案优于单一免疫治疗，且pCR率更具优势，但缺乏直接比较研究。在本病例中，我们基于药物疗效、中国药物适应证及患者意愿，仅给予患者帕博利珠单抗单药治疗，在经5个周治疗后，患者达到了cCR，且迄今为止，未出现免疫治疗相关不良反应。
林奇综合征（LS）是最常见的遗传性CRC综合征，发病率约为3%，其中MLH1和MSH2突变占所有LS相关癌症的60%~80%。本病例患者通过二代测序检测到MSH2基因第2外显子存在突变。据文献报道，LS和非LS恶性肿瘤中MSI-H/dMMR的发生率分别为85%和37%，本例患者为LS伴MSI-H。
对于LS和CRC患者，常进行部分结肠切除术和结肠次全切除术。部分切除术后异时性CRC的发生率较高，大约为8%~25%，这一发生率是结肠次全切除术患者的3.4倍，无生存获益。对注册数据的长期结果分析显示，随着时间推移，这种风险也会随之增加，10年、20年和30年后异时性CRC的发生率分别为16%、41%和62%。
本病例患者在不到10年的时间内发生了三种肠道恶性肿瘤。与结肠次全切除术相比，肠段切除术吻合口瘘的发生率更高（47.4% vs. 13.6%），发病率也更高（47.4% vs. 16.6%）。美国CRC多学科工作组已将结肠切除术联合回肠直肠吻合术作为LS CRC患者的主要手术方法。然而，结肠次全切除术后，患者排便频率显著增加，对排便相关方面和社会行为产生负面影响；此外，右半结肠切除后排便不易，这也是本病例中患者拒绝手术治疗的原因之一。
本病例患者患有异质性CRC，影像学结果显示为局部晚期结肠癌。与传统的新辅助化疗相比，术前新辅助免疫治疗具有反应率高、完全缓解率高和不良反应少等优点。此外，当我们的患者达到cCR时，我们参考了cCR标准。本例患者免疫治疗后的内镜检查显示，原发病灶黏膜略粗糙或光滑，活检未检测到肿瘤细胞。CT扫描显示肠壁无肿瘤，淋巴结无肿大，肿瘤标志物水平正常。患者达到cCR后，我们建议进行结肠次全切除术。但考虑到患者既往已接受直肠癌根治术（低位吻合口），若采用次全切除术，保留的直肠范围较小，术后发生吻合口瘘、直肠前切除综合征、性和膀胱功能障碍以及慢性腹泻的概率较高。经综合考虑及患者拒绝手术治疗，决定继续给予免疫治疗和W&W策略。
根据KEYNOTE-177等研究，晚期CRC的免疫治疗持续时间应为2年。然而，关于新辅助免疫治疗达到cCR后的持续时间尚无明确共识。根据目前的研究，新辅助免疫治疗的持续时间为1~6个月。对于本病例的患者，我们在5个周期的新辅助免疫治疗后采用了W&W策略，并定期复查CT和结肠镜检查。迄今为止，患者未出现肿瘤复发和转移。
先前研究表明，如果患者达到cCR持续1年，则在2年、3年和5年时维持无局部肿瘤再生长的概率分别为88.1%、97.3%和98.6%。对于cCR且无远处转移持续1年的患者，2年、3年和5年无远处转移生存的概率分别为93.8%、97.8%和96.6%。患者最好在最初3年内每8~12周进行一次直肠指检、直肠镜检查、癌胚抗原（CEA）水平检测、MRI和CT。3年后，随访频率或许可以放宽至每6个月一次，并包括原发肿瘤反应评估。
本病例中提到的CRC的W&W策略是每3个月进行一次CT、结肠镜检查和肿瘤标志物检测。迄今为止，该患者已持续cCR 11个月，后期肿瘤再生长或转移的可能性较低。因此，判断该患者很可能实现完全治愈。cCR策略目前是一种安全可行的方法，然而，关于cCR策略在结肠癌中的应用尚缺乏相关研究。基于本病例的发现，研究者认为cCR策略也适用于结肠癌，尤其是LS患者。
总之，目前保留器官功和功能变得越来越重要。在本病例中，患者经过5个周期的新辅助免疫治疗后，肿瘤达到cCR，从而避免了手术。据我们所知，本病例是除直肠癌外，首次报道术前治疗也可达到cCR，从而使患者避免手术的情况，这也为进一步的临床研究和治疗提供了新的方向。此外，需要接受全次结肠切除术的LS患者或许也可以通过新辅助免疫治疗实现治愈，当然这需要更多临床数据来验证W&W策略联合新辅助免疫治疗对结肠癌患者的安全性和可行性。
参考文献：Huang W, Zhang S. A watch-and-wait approach for metachronous multiple colon cancer following neoadjuvant immunotherapy: a case report. Front Immunol. 2024 Oct 4;15:1391038.
（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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