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《肿瘤瞭望》：此次CCHIO大会中，您对我国乳腺肿瘤学科发展和建设方向做了重要报告。请您谈谈我国乳腺肿瘤学科发展的重要建设方向，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会有哪些发展规划？
张瑾教授：中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的发展有效地助力了中国乳腺肿瘤学科进步。众所周知，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会是伴随中国抗癌协会创立而成立的首批专业委员会，始创于1986年，在金显宅教授的倡议下，李树玲教授担任了首届主任委员，其后在方志沂教授、邵志敏教授、徐兵河院士、任国胜教授、吴炅教授的带领下，走到了第十届。
三十八年来，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的一切工作都围绕着总会要求、围绕着学科建设规划执行，有力推动了中国乳腺肿瘤学科发展。2007年，我们正式发布了全国首部乳腺癌诊疗指南，并将之普及到全国各省、市、自治区，指导了全国临床实践，助力了乳腺肿瘤学科规范诊疗的发展和防、筛、诊、治、康技术的落实。近年来，我们又推出了指南的“小红书精要版”，进一步促进我国分级诊疗的落地和同质化诊疗水平的提升。
乳腺癌作为女性发病率居首的恶性肿瘤，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会有责任推动并维持我国诊治水平走在世界前列。我们的成员不断向国际推出中国原研药物、原创研究，为全球贡献中国的智慧与力量。我国人口基数庞大，因此我们更加注重对患者全流程、全生命周期的管理，并做到了对乳腺癌全方位、无死角的防治。在未来，我们希望能够建立乳腺领域的国家标准、提高县域医疗工作者诊疗水平，还希望我们的指南和技术能够为一带一路国家带来帮助，最终转化为乳腺癌患者的生存获益。
《肿瘤瞭望》：激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌的主要分子分型，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会应如何推动激素受体阳性乳腺癌领域的发展？
张瑾教授：HR阳性乳腺癌约占乳腺癌总体的70%，是最主要的分子分型。其中部分患者可以通过早期诊断、规范治疗实现治愈；对于另一部分无法根治乃至出现进展的患者，则可以通过后续的强化治疗方案延长生存。因此，我们要投入最大的精力对HR阳性乳腺癌患者进行全方位、全生命周期管理，做好防、筛、诊、治、康的全流程工作。不仅要在患者的新辅助治疗、辅助治疗及局部治疗方面实现精准治疗，还要在长达5~10年的辅助治疗时期里做好安全性管理，做好患者不良事件的防控及生存质量的提升。我们希望国内所有从事乳腺癌诊疗的各层级医生都要具备规范管理HR阳性乳腺癌的专业能力，全力提升分级诊疗水平，毕竟该患者人群的辅助治疗势必会回到他所在的市、县级医院来完成。由此可见，做好全国层面的整体诊疗水平提升、实现同质化诊疗极为重要。希望我们能够切实有效地为每一位HR阳性乳腺癌患者提供个体化治疗方案，提高患者的治愈率和生存率。
《肿瘤瞭望》：基于基因检测的精准治疗是晚期HR阳性乳腺癌的重要发展趋势，请您谈谈目前该领域精准治疗的发展现状，当前还有哪些亟待提升的地方？
张瑾教授：对于晚期/转移性HR阳性乳腺癌，我们有责任尽可能地为患者提供最先进的诊疗技术进行挽救治疗，在一线、二线及其后的精准治疗中为患者带来更好的耐受性和生存获益。随着更多新机制、新药物的可及，在乳腺癌原始四个分子分型的基础上，基于基因检测进行精准再分型可能为患者带来更有效的治疗策略。
在临床中，存在特定基因突变的患者往往预后较差，如携带PIK3CA基因突变患者死亡风险、疾病进展及死亡风险均显著增加2倍以上，AKT磷酸化水平更高的患者也具有更高的复发风险，PTEN缺失的患者的DFS及OS表现也更差。因此，精准筛选特异性生物标志物，针对性地开发、应用靶向治疗药物，是提升此类人群预后的有效策略。
近年来，基于乳腺癌分子生物学本质的创新性药物有了突飞猛进的发展，但如何有效地将此类药物精准地应用于优势人群亟需关注，尤其是对于HR阳性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准治疗方案，而后CDK4/6i时代的精准治疗选择线序仍需加深认知。总之，在精准检测的基础上为患者予以治疗，需要我们进一步提升相关诊断意识、技术与水平，并与临床治疗策略有机结合，从而为患者带来有效的精准治疗策略。
《肿瘤瞭望》：如您所言，后CDK4/6i时代的新药发展日新月异，您对其排兵布阵有怎样的指导建议？
张瑾教授：当前，HR阳性乳腺癌的一线标准治疗多以CDK4/6i联合内分泌治疗为主，医保覆盖也相对全面。对于后CDK4/6i时代的二线及以上治疗，则需要基于PIK3CA突变、ESR1突变等相关检测予以再分类，再针对性地实施精准治疗，方能带来较好的疗效。
后CDK4/6i时代的精准治疗线序暂无定论，靶向PI3K-AKT-mTOR通路的精准治疗备受关注。AKT抑制剂可用于携带≥1个PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，Ⅲ期CAPItello-291研究显示，AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）联合氟维司群较氟维司群可显著改善携带≥1个PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者mPFS，为7.3个月 vs 3.1个月，为患者带来了新的希望。
而PI3K抑制剂则仅适用于PIK3CA突变人群，且仅Ⅱ期BYLieve研究取得了初步阳性成果。该研究显示PI3K抑制剂阿培利司联合内分泌治疗对于携带PIK3CA突变的CDK4/6i经治患者的mPFS为5.6个月~8.0个月。该研究仅为Ⅱ期，证据水平略显不足。
相较之下，AKT位于PAM通路的中心，所以卡匹色替可通过直接靶向该分子而阻断由PI3Kα催化亚基相关基因突变、上游信号通路的激活、AKT突变和PTEN变异或缺失导致的整条通路信号传导，因而能够覆盖PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN变异的乳腺癌患者，潜在的治疗获益人群更加广泛。
HDAC抑制剂也是可选的策略之一，Ⅲ期ACE研究显示在内分泌耐药的绝经后HR+晚期乳腺癌的中，西达本胺治疗联合依西美坦较依西美坦的mPFS取得改善。而ESR1抑制剂则临床获益有限，在Ⅲ期EMERALD研究中，对于存在ESR1突变的CDK4/6i经治亚组人群，艾拉司群较标准治疗的mPFS仅为3.8个月vs 1.9个月。此外，抗体偶联药物（ADC）也是可以考虑的治疗方案，在无上述相关基因突变时后线可以选择使用。
上述后CDK4/6i时代的精准治疗实施顺序仍需要更多临床研究予以支持，更需要基于生物标志物的精确诊断予以指导，比如基因检测等新型诊断手段都是临床治疗非常急需、并能为患者带来更多获益的可行策略。随着新兴的精准治疗药物在国内不断实现可及，精准诊断的方法更需要我们掌握并熟练运用。如今，AKT抑制剂卡匹色替在国内的上市申请已获受理，即将可及。卡匹色替在CAPItello-291研究的疗效及安全性表现再次印证了其机制优势，凭借其对PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群的精准靶向作用，其在HR+/HER2-晚期乳腺癌后CDK4/6i时代的二线治疗策略中脱颖而出，必将对此类患者诊断与治疗的临床实践带来改变，实现更多个体化治疗获益。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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