引用本文
晏如意，田友东，周玲燕，等. 甲状腺微小乳头状癌热消融治疗演变及展望［J］. 肿瘤影像学, 2024, 33 (3): 220-224.
基金项目：国家自然科学基金（82071946）；浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划（2023C04039）
通信作者：徐 栋 E-mail: xudong@zjcc.org.cn
第一作者简介
晏如意，中共党员，本科，学士学位，主治医师，云南女医师协会介入超声专委会会员。擅长各种介入超声诊疗及造影的应用，肌肉、肌腱、关节以及神经的超声评估及诊断，妇科、腹部、浅表器官、心血管的超声诊断工作。曾于浙江省肿瘤医院进修超声介入诊疗，多次至北京、深圳等地医院学习。
通信作者简介
徐 栋，医学博士，主任医师，博士研究生导师，中国科学院杭州医学研究所，浙江省肿瘤医院超声医学科主任兼超声介入病区主任及台州分院介入与微创外科医学中心主任，浙江省卫生高层次领军人才，美国MD安德森癌症中心客座教授。现任中国医师协会介入医师分会超声介入专业委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会副主任委员，中华医学会超声医学分会委员，中国医师协会介入医师分会常务委员，浙江省医学会超声医学分会候任主任委员，浙江省抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会主任委员，浙江省数理医学学会精准超声介入与智能诊断专业委员会主任委员等。
作者解读
甲状腺微小乳头状癌热消融治疗演变及展望
晏如意1，田友东2，周玲燕3, 4, 5, 6，程 艳1，张国辉1，袁盛兴1，肖本龙1，徐 栋3, 4, 5, 6
1.曲靖市第一人民医院超声科，云南 曲靖 655000 ；
2.曲靖市第一人民医院医学影像中心，云南 曲靖 655000 ；
3.浙江省肿瘤医院超声医学科，浙江 杭州 310005 ；
4.温岭市医学大数据与人工智能研究院，浙江 台州 317502 ；
5.浙江省肿瘤医院台州院区（台州市肿瘤医院）介入与微创外科，浙江 台州 317502 ；
6.台州市微创介入和大数据人工智能重点实验室，浙江 台州 317502
［摘要］ 随着甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的检出率日益增高，其治疗手段日新月异，近年来一些代替手术治疗的方案逐渐被提出及实践，本文总结并分析PTMC治疗的演变进程、当前状态、趋势和面临的关键问题。从手术方式的转变到主动监测概念的提出，再到热消融方式的广泛应用，通过对比分析，可知热消融是一种很有前途的替代治疗方案，然而，目前对PTMC热消融的适应证已经不能契合个体化、多学科和多模式治疗的理念，本文通过对甲状腺癌热消融治疗的现状及研究进展进行总结，旨在为PTMC热消融适应证之外的临床研究拓展新的视角，并为未来的研究发展指明方向。
［关键词］ 甲状腺微小乳头状癌；超声；热消融
［Abstract］ With the increasing detection rate of papillary thyroid microcarcinoma (PTMC), the treatment methods are changing rapidly, especially in recent years, some alternatives to surgical treatment have been gradually put forward and practiced. This paper summarized and analyzed the evolution process, current state, trend and key issues of PTMC treatment. From the way of surgery to the concept of active surveillance, to the wide application of thermal ablation. Through comparative analysis, thermal ablation is a promising alternative treatment. However, the indications for PTMC thermal ablation cannot meet the concept of individualized, multidisciplinary and multimodal treatment. By summarizing the status of thyroid cancer thermal ablation and research progress, this article provided a new perspective for the clinical research outside PTMC thermal ablation indications, and provided direction for future research development.
［Key words］ Papillary thyroid microcarcinoma; Ultrasound; Thermal ablation
甲状腺癌的检出率日益增高，其中甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）占比较高［1］。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）定义甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）为直径≤10 mm的PTC［2］。近年来，随着医疗技术的不断提升，如何优化管理PTMC成为一个亟待解决的临床问题［3］，如何避免过度治疗又能达到规范彻底治疗是临床关注的重点。PTMC治疗有外科手术治疗、热消融治疗、主动监测（active surveillance，AS）等策略，手术治疗创伤大、并发症多，易产生永久性瘢痕、甲状腺功能减退、暂时或终身甲状腺激素补充或替代治疗等负效应，有不少文献报道PTMC被过度诊断和过度治疗。与传统开放手术相比，临床采取热消融治疗甲状腺结节患者优势明显，其对患者创伤小，炎症反应轻微，可以最大限度地减轻对甲状腺和甲状旁腺的损伤，患者预后较好［4］。近年来部分国家提出低风险PTMC在情况允许下可进行AS［5］，但是越来越多的患者正在承受与诊断和持续监测相关的影响，患者可能会出现抑郁［6］，在AS期间PTMC仍有可能发生疾病进展。因此，热消融技术在甲状腺肿瘤治疗中的应用被广泛认可［7］，不仅可以避免手术较大创伤，还能更好地保留甲状腺功能，有效地改善患者的生活质量和情绪困扰［8］。
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PTMC治疗演变
美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）甲状腺结节和甲状腺癌诊治指南（2009年版）提出对PTMC的治疗以手术为主，对于直径小于1 cm的结节、低危等级结节、单发结节、无腺叶外浸润、没有外照射史或辐射照射史、无颈部淋巴结转移的结节采取甲状腺单侧腺叶切除术［9］。英国甲状腺协会（British Thyroid Association，BTA）甲状腺癌管理指南（2014年版）建议对于单灶性PTMC并且无其他危险因素的患者可以进行甲状腺癌的放射性碘残迹消融［10］。ATA在2015年对其指南进行了更新，在甲状腺结节和分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）患者管理中，与2009年版ATA指南及中国甲状腺癌诊疗指南相比，强调了重复细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）和基因突变检测对手术的指导价值，手术指征更为严格，在治疗上首次提出在术中保护喉上神经外支；并且提出对于低危PTMC，可考虑随访观察［11］，这种管理策略视为针对成人甲状腺结节和DTC患者的替代管理策略。可以看出，随着时间的发展，治疗上逐渐趋于更小范围的手术切除，治疗策略也逐渐发生改变。
甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识［12］在2016年提出，对于PTMC原发病灶的切除范围目前还具有争议，手术方式多建议采用一侧腺叶+峡部切除，更多的证据表明对术后诊断为低危的患者行131I治疗及扫描是不必要的。日本内分泌外科协会PTMC治疗管理小组在2021年提出低风险PTMC的AS适应证和策略，成人T1aN0M0低危PTMC患者、老年患者中进展速度较低的低风险PTMC在情况允许下可进行AS［5］。欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）和欧洲心血管和介入放射学会（Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe，CIRSE）在2021年提出，由于PTMC的惰性、手术的成本和风险，AS和超声引导的微创治疗（minimally invasive therapy，MIT）可作为PTMC的替代治疗方案［13］。2021年ETA CIRSE成立了一个联合工作组，为恶性甲状腺病变的MIT制定指南，并发表在European Thyroid Journal上，认为从结节本身而言，存在位于中央部位、被膜下部位、靠后部位、气管旁部位，边界清晰，无包膜侵犯，孤立病灶，结节性甲状腺肿，无甲状腺外侵犯等证据的PTMC，可将MIT作为AS的替代选择［13］。
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PTMC热消融治疗
自从第一次使用激光对PTMC进行非手术治疗的可行性研究以来，ETA CIRSE已经记录了在超声引导下使用激光消融（laser ablation，LA）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）进行治疗的3项系统评价和meta分析，为RFA、MWA和LA的有效性和安全性提供了高质量的证据［13］。随着研究证据的积累，热消融在良性甲状腺结节治疗中的疗效和安全性得到了证实，Ding等［14］对38个PTMC的RFA治疗随访显示消融效果良好，术后1年随访结节体积减少率（volume reduction ratio，VRR）为（99.34±3.49）%。Cho等［15］对RFA治疗低风险PTMC的远期随访显示，肿瘤无局部进展，也没有发现并发症；2022年汇总了15项临床研究的一项meta分析［16］显示，在对1 770例接受RFA治疗的PTMC患者随访的33个月中，所有患者均无远处转移，肿瘤完全消失率高达79%。2020年，ETA组织多个国家的专家联合推出了甲状腺结节热消融的第一部国际性指南即《影像引导下良性甲状腺结节热消融治疗临床实践指南》［17］，该指南不仅肯定了热消融用于良性结节的疗效，更明确规定了其适应证。该指南提出，对于良性甲状腺结节导致患者出现压力症状和/或美容问题，或者是对外科手术不耐受的成人患者，超声引导下热消融治疗可被考虑作为手术治疗或单独观察的一种替代选择。欧洲发布的《甲状腺恶性病变微创治疗的临床实践指南》［13］提出对于进行性、难治性甲状腺癌复发的患者，如果有手术风险或患者拒绝进一步手术，热消融治疗可作为颈部清扫术的替代方法；对于PTMC，由于其惰性，热消融治疗可作为甲状腺切除术的替代治疗方案。2019年韩国发表的热消融治疗患者的临床研究［18］均证实了热消融治疗的效果和安全性。有研究［19］指出，PTMC的热消融治疗与手术治疗相比，并发症发生率较低，短期复发率相似，中国甲状腺热消融治疗研究主要集中在2015年前后。2019年中国《甲状腺微小乳头状癌热消融诊疗指征专家共识》［20］提出PTMC热消融治疗适应证：① 非病理学高危亚型（如高细胞、岛状细胞、柱状细胞癌）；② 超声提示单发可疑结节，最大 径≤1 cm；③ 结节内部无粗大钙化；④ 肿瘤未侵犯甲状腺被膜；⑤ 无淋巴结或远处转移证据；⑥ 无甲状腺癌家族史，无青少年或童年时期颈部放射暴露史；⑦ 经评估，患者自身条件不能耐受外科手术治疗或患者主观拒绝外科手术治疗；⑧ 患者思想顾虑过重影响正常生活且拒绝临床观察（患者要求微创介入治疗）。根据文献［7］的报道，0.0%~16.7%的患者会出现暂时性声音嘶哑，患者出现原位复发、新发病灶或颈部淋巴结转移的情况仅为个例，均无低钙血症发生。
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PTMC热消融治疗研究趋势
从国内外研究现状和发展趋势来看，PTMC热消融治疗积累了大量较为成熟的经验，但是大多数还是局限于适应证范围内的研究，目前，适应证范围以外PTMC消融治疗的研究逐渐增多。目前，对适应证内的甲状腺癌的消融治疗已有大量临床研究证实其安全性和有效性，并在各领域取得了满意的疗效。但是甲状腺结节位置对周边组织的损伤有不同的危险指标，《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识（2018版）》［21］中提出对于结节居中，与周边结构距离≥2 mm的极低危结节，属于热消融的适应证。对于低危PTMC的界定，日本内分泌外科协会［22］2021年提出排除以下危险因素后可诊断为低危PTMC：① 临床发现淋巴结转移及远处转移；② 明显侵犯喉返神经或气管；③ 病理学检查诊断为侵袭性甲状腺癌亚型；④ 肿瘤黏附于气管，可能发生侵犯；⑤ 肿瘤位于喉返神经走行区域；⑥与其他需要手术治疗的甲状腺疾病并存；⑦患者年龄＜20岁。国内学者将同时满足以下6条的定义为低危PTMC：① 非病理学高危亚型；② 肿瘤直径≤5 mm；③ 肿瘤位于腺体内且无被膜及周围组织侵犯；④ 无淋巴结或远处转移；⑤ 无甲状腺癌家族史；⑥ 无青少年或童年时期颈部放射暴露史［23］。针对没有远处转移且贴近包膜的PTMC，是否行消融治疗目前没有明确的指南或共识提出。
近年来，随着甲状腺消融治疗的发展趋势和需求的变化，国内外针对适应证范围之外的PTMC消融治疗均有研究。Cao等［24］对病灶位于甲状腺峡部的接受MWA治疗的34例PTC患者进行回顾性分析，结果表明，超声引导下的MWA对此类患者来说是一种可行、有效和安全的治疗方式。与MWA前相比，MWA后肿瘤大小的改善有显著性差异，70.6%肿瘤在超声检查中完全消失，2.9%经历了MWA治疗的不良反应，但没有记录到严重或轻微的并发症。吴冬倩等［25］对141例接受超声引导下MWA治疗的PTMC患者进行回顾性分析（病灶均为单发，最大径≤10 mm），距相邻甲状腺被膜最短距离≤2 mm的结节，在术后随访9~64个月期间，68.79%病灶完全消失、31.21%病灶明显缩小，未见局部复发及远处转移，证实超声引导下MWA治疗邻近甲状腺被膜PTMC安全、有效。Wu等［26］回顾并分析72例接受超声引导下MWA治疗的合并被膜侵犯的单发性PTC患者，随访9~36个月期间部分病灶消失，消融后36个月病灶消失率69.44%；期间未见局部复发及远处转移，出现新发病灶、颈部淋巴结转移各2例，证实超声引导下MWA治疗侵犯被膜的PTC有效且安全。Zhang等［27］对2019—2021年461例初诊PTMC进行总结分析，比较MWA治疗超声检测到有无包膜侵犯的PTMC的可行性、有效性和安全性，经超声评估，83例有包膜侵犯，378例未发现包膜侵犯，两组患者对比，MWA的治疗成功率相当［99%（82/83） vs 100%（378/378），P=0.18］，并发症分别为1例和11例［1%（1/82） vs 3%（11/378），P=0.38］。经过20多个月的中位随访，两组患者的疾病进展率无明显差异（2%（1/82） vs 1%（4/378），P=0.82）。各项研究成果为PTMC消融治疗提供了新策略。
然而，国内外对于恶性结节消融治疗的指南较少，导致目前部分诊断和治疗操作不规范［7］，即使在术前充分评估的情况下，仍存在影像学阴性的中央淋巴结转移［28］。目前， PTMC消融治疗还缺乏相关安全性、有效性的循证医学证据，国内外各报道分析中对PTMC监测的随访时间通常较短［13］。未来需要更多大样本量的研究及高级别的循证证据，以实现PTMC消融治疗标准化、个性化、精准化。
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总结与展望
总而言之，低危PTMC患者可以采取手术、AS、消融治疗等多元化的治疗方式。目前，各国广泛关注过度诊疗的现况，应根据结节的特征（如大小，位置等）、患者年龄、合并症、心理状态、依从性等提供更加精准、个体化的治疗方案。热消融治疗的广泛应用为患者和临床提供了更好的治疗方案，尽管目前对于PTMC的热消融治疗逐渐趋于规范化，但是对于无转移但贴近甚至侵犯包膜的PTMC热消融研究仍在进行中，目前还没有公认的指南建议将其用于治疗此类PTMC，今后应根据更多有效的循证医学证据，推进此类PTMC的规范化消融治疗，进而制订更合适的个性化治疗方案。
［参考文献］
编辑：徐虹
审核：倪明
