【论著】| 18F-FDG PET/CT在131I治疗分化型甲状腺癌转移灶中的临床价值

通信作者：盛矢薇　E-mail: 18930173715@163.com

¹⁸F-FDG正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）/计算机体层成像（computed tomography，CT）已被广泛用于多种恶性程度较高的实体肿瘤的临床诊断、分期及疗效评价等^［1-2］。因分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）总体恶性程度偏低，大多数DTC原发灶及转移灶在¹⁸F-FDG PET扫描图上呈低代谢改变或与周围正常组织代谢水平相近^［3］，所以相应的临床研究及应用有限。DTC临床诊疗指南亦不推荐将¹⁸F-FDG PET/CT应用于中、低危DTC患者的诊疗中，而仅限应用于高危DTC患者合并有血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）明显升高者的病情评估^［4］。

本研究回顾并分析¹⁸F-FDG PET/CT在¹³¹I治疗DTC转移灶中的临床价值，并分层比较¹⁸F-FDG PET/CT在不同血清Tg水平中的诊断价值以及¹⁸F-FDG高低代谢灶与¹³¹I治疗灶中¹³¹I摄取分布及随访中血清Tg动态变化的关系。

选取2015年1月—2020年12月于上海交通大学医学院附属第六人民医院住院行¹³¹I治疗的DTC转移患者305例。其中男性110例，女性195例，年龄16~69岁，平均年龄（39.6±14.1）岁。纳入标准：① 均已行甲状腺切除术和¹³¹I清除残存甲状腺组织治疗（¹³¹I“清甲”）；② ¹³¹I“清甲” 治疗后，根据临床综合评判，对临床诊断怀疑有DTC转移灶者行¹⁸F-FDG PET/CT检查；③ 常规¹³¹I治疗DTC转移的计划并未参考¹⁸F-FDG PET/CT结果。④ ¹³¹I治疗前后有较完整的动态显像资料及随访结果。⑤ 血清学指标抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）≤15 mIU/L。

所有患者接受¹⁸F-FDG PET/CT检查前均已停用甲状腺制剂，使血清促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高，准备再次行¹³¹I治疗。治疗前均有颈部超声检查、胸部X-CT平扫、全身骨显像及¹⁸F-FDG PET/CT全身显像。¹³¹I治疗后96 h行¹³¹I全身扫描（¹³¹I whole body scan，¹³¹I-WBS）或/和局部¹³¹I单光子发射计算机体层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）/CT检查。¹³¹I治疗前后动态检测血清Tg及TgAb指标的变化。¹³¹I治疗后的动态随访时间均≥2年。

由2名核医学科和/或放射诊断科医师共同读片。PET/CT所发现的异常病灶（包括¹⁸F-FDG摄取阳性和阴性）均纳入统计，并与患者治疗同期¹³¹I-WBS和¹³¹I SPECT/CT检查结果及随访中的相关影像学检查及血清Tg动态变化作综合判别。为方便统计，¹³¹I-WBS图像上弥漫性高摄取但X-CT扫描图上病灶为阴性者，拟为单个¹³¹I阳性病 灶数。

部分患者有¹³¹I治疗后的转移灶穿刺活检或手术后病理学检查结果。DTC治愈的参考标准：影像学检查未见任何异常，血清Tg降至 0.1 ng/mL同时血清TgAb阴性或原TgAb阳性者降至＜10.0 mIU/L。对无后续病理学检查结果者，凡随访中疑是DTC转移灶且伴随血清Tg或TgAb持续异常者，拟为DTC未愈^［5］。

纳入DTC患者305例，¹⁸F-FDG PET/CT检查明确为阳性转移者148例（48.5%），阴性157例（51.5%）。以血清Tg≥10.0 ng/mL进行分组比较，¹⁸F-FDG PET/CT对DTC转移的主要诊断参数见表1。

表1显示，以血清Tg=10.0 ng/mL为阈值， Tg≥10.0 ng/mL组62.1%（90/145）患者在¹⁸F-FDG PET/CT图像上显示有明确的异常高代谢DTC转移灶，诊断灵敏度（70.9%）中等，但特异度低（27.8%）。相比之下，在Tg＜10.0 ng/mL组别中只有25.0%（40/160）患者在¹⁸F-FDG PET/CT图像中发现有异常高代谢DTC转移灶，诊断特异度却较高（94.7%），组间差异有统计学意义（P＜0.01）。

¹⁸F-FDG PET/CT检查结果中18例患者为假阳性。5例患者经术后病理学检查证实为甲状旁腺腺瘤，4例患者在之前的手术区域形成了局灶性脓肿，7例患者穿刺活检仅显示脂肪和淋巴组织，2例患者肺部发现第二个原发性恶性肿瘤。

20.3%（62/305）的DTC转移患者的¹⁸F-FDG PET/CT检查结果为假阴性。其中，20例接受了再手术，术后病理学检查明确为DTC转移。另 22例患者经治疗后的¹³¹I-WBS临床诊断为¹³¹I阳性转移灶，其余20例为动态随访中有持续的占位性病灶存在且伴随血清Tg或TgAb异常（图1、2）。

图1　典型病例1（患者，男性，58岁，甲状腺乳头状癌淋巴结转移）影像学表现

A：¹³¹I治疗后96 h全身碘扫描前位图未见异常摄碘灶；B：X-CT显示左侧锁骨上异常淋巴结肿大（约23 mm×22 mm）；C：¹⁸F-FDG PET横断位示左侧颈部糖代谢异常增高灶；D：¹⁸F-FDG PET/CT融合图显示左锁骨上肿大淋巴结葡萄糖代谢异常增高（SUV_max=7.6）；E：¹⁸F-FDG PET全身扫描图仅见左颈根部葡萄糖代谢异常增高灶。该患者治疗前血清Tg=28.7 ng/mL，治疗后1个月血清Tg=40.3 ng/mL，治疗后4个月血清Tg=25.1 ng/mL，治疗后7个月血清Tg=26.3 ng/mL。再次手术后病理学检查诊断为乳头状甲状腺癌淋巴结转移。

图2　典型病例2（患者，女性，66岁，甲状腺乳头状癌伴多发骨转移）影像学表现

A：CT平扫骨窗显示右侧颞骨骨质破坏，异常软组织形成，大小约21 mm×30 mm；B：SPECT/CT融合显像示摄碘灶定位于右侧颞骨；C：¹³¹I治疗后96 h全身碘扫描前位示右侧颅骨、左前臂、左侧髋臼、左侧股骨见异常摄碘灶；D：¹⁸F-FDG PET全身扫描图示右侧颞骨、左侧髋臼、左侧股骨糖代谢增高；E：¹⁸F-FDG PET横断位示右侧颞骨局部糖代谢异常增高；F：¹⁸F-FDG PET/CT显示右侧颞骨骨质破坏处糖代谢异常增高，SUV_max=4.4。该患者¹³¹I治疗前初始血清Tg=689.1 ng/mL，治疗后1个月血清Tg=1 511.9 ng/mL，¹³¹I治疗后4个月血清Tg=409.2 ng/mL。

将192例DTC转移患者（剔除18例假阳性及95例真阴性）的¹⁸F-FDG PET/CT和¹³¹I-WBS的结果简单归为4组：共同阳性（FDG⁺和¹³¹I⁺）45例，共同阴性（FDG^-和^131I-）11例，¹⁸F-FDG阳性而^131I阴性（FDG⁺和¹³¹I^-）85例，¹⁸F-FDG阴性而^131I阳性（FDG-和¹³¹I⁺）51例。4组患者血清Tg的动态变化见图3。

图3显示，组间血清Tg水平的初始均值与动态变化差异均有统计学意义（P＜0.01）。其中，FDG阳性而¹³¹I阴性组患者在¹³¹I治疗后1个月血清Tg多数呈上升趋势，提示¹³¹I治疗无效且有进展趋势，随后因TSH抑制治疗和/或其他治疗使血清Tg整体趋于稳定但个体差异显著。在¹⁸F-FDG和¹³¹I共同阳性组，尽管血清Tg水平的初始均值也较高，但因¹³¹I治疗有效，其后血清Tg呈逐渐下降趋势。¹⁸F-FDG和¹³¹I共同阴性组，虽然初始血清Tg水平不算高，但因¹³¹I治疗无效，其后血清Tg整体变化不明显（部分患者呈上升趋势）。只有¹⁸F-FDG阴性而¹³¹I阳性组，不仅血清Tg的初始均值低，且因¹³¹I治疗效果显著，其后血清Tg逐渐下降，部分患者获得治愈。

图3　不同¹⁸F-FDG PET/CT和¹³¹IWBS显像表现患者的Tg变化

0：患者入院后行¹³¹I治疗前血清Tg水平。 

一般认为，在实体恶性肿瘤的¹⁸F-FDG PET及PET/CT显像图上，¹⁸F-FDG高摄取及高代谢病灶（或称阳性病灶）与恶性肿瘤原发灶及转移灶的恶性程度密切相关^［5］。恶性肿瘤分化程度越低，FDG代谢水平越高^［6-7］。有研究^［8］发现，仅10%~15%的甲状腺癌病灶呈低分化趋势或恶性度较高，早期相关研究^［9］已显示，¹⁸F-FDG PET及PET/CT在DTC初始诊断的灵敏度及特异度均有限，因此相关临床指南并不推荐常规使用¹⁸F-FDG PET及PET/CT诊断DTC，仅限于有高危复发危险的DTC患者且其血清Tg＞10.0 ng/mL^［10］。

本研究结果显示，以血清Tg=10.0 ng/mL为阈值，对有明确DTC转移的患者进行¹⁸F-FDG PET/CT检查，约62.1%的患者发现有阳性病灶，诊断灵敏度与相关研究^［11-12］报道接近。同时我们注意到，虽然组别间差异显著（P＜0.01），但在Tg＜10.0 ng/mL的情况下，仍有1/4左右患者可在¹⁸F-FDG PET/CT图像中发现阳性的DTC转移灶且诊断特异度或阴性预测值高，当然也有15.6%（25/160）可表现为假阴性（被后续的¹³¹I治疗后¹³¹I-WBS扫描及其他相关临床诊断资料确定）。相关研究^［13-14］也提示，¹⁸F-FDG PET不仅在血清Tg升高患者中有较高的诊断价值，在Tg＜10.0 ng/mL的患者中也有一定的作用。因此以血清Tg=10.0 ng/mL作为阈值，推荐使用¹⁸F-FDG PET诊断DTC转移有其合理性，但也存在不确定性^［15-18］。究其原因，可能在于血清Tg检测值单个指标本身有不确定性：① 血清Tg检测值或多或少受到血清TgAb的影响，尽管本研究将初始的血清TgAb水平限制在正常参考范围以下（＜115 mIU/mL），但是我们注意到部分患者术后病理学检查报告中包含有慢性甲状腺炎成分或术前血清TgAb水平异常，也有一些患者在动态随访中血清TgAb水平持续下降（尤其在血清Tg低情况下）或有TgAb伴随Tg持续升高者（见于多个有严重DTC骨转移患者，例如本研究中的典型病例2）^［19］。② 尽管血清Tg升高与¹⁸F-FDG高摄取都与DTC癌细胞的增殖代谢高密切相关，但两种现象的病理生理机制存在区别或对其内在关联性仍不确定^［20-22］。对部分DTC转移患者的血清Tg持续升高与转移病灶¹⁸F-FDG高代谢的变化（SUV）关联性研究仍缺乏，这也是本研究的局限性之一。另外，微小DTC转移灶可有血清Tg低值表现，但因¹⁸F-FDG低摄取及低代谢因素或因扫描的部分容积效应而导致假阴性结果。

在本研究中我们还注意到，虽然¹⁸F-FDG PET/CT对 DTC转移灶的总体特异度较高（84.1%），但当Tg≥10.0 ng/mL时，诊断特异度却很低（仅27.8%）。究其原因可能是临床应用中以血清Tg异常升高为前提，引导后续的¹⁸F-FDG PET/CT检查DTC转移，因选择性偏倚出现假阳性率偏高。本研究中所发现的假阳性（包括甲状旁腺腺瘤、术区脓肿、脂肪和淋巴组织以及肺原发性恶性肿瘤等），其实皆因临床分析血清Tg数值与¹⁸F-FDG PET/CT发现出现矛盾而采取了进一步手术或组织活检确定。

无论如何，本研究动态随访结果显示，¹⁸F-FDG PET/CT结果与初始血清Tg值对于预估¹³¹I治疗的效果及预后有较好的参考价值，与蒋永继等^［23］的研究结果不谋而合。¹⁸F-FDG呈阳性者同时伴随血清Tg值高水平，¹³¹I治疗整体疗效往往偏差。而¹⁸F-FDG呈阴性者，伴随血清Tg值也偏低，其中¹³¹I治疗显效者（¹³¹I阳性）治愈概率高；即使¹³¹I治疗不显效（¹³¹I阴性），大多数病情相对平稳，预后较好^［24］。Liu等^［25］通过建立受试者工作特征曲线推算，病灶¹⁸F-FDG阳性灶的SUV_max＞4.0，SUV越大则病灶对¹³¹I的摄取越差，预后越差。不过，少部分DTC转移灶即使¹⁸F-FDG呈阳性，SUV_max较高，但仍有很强的摄取¹³¹I能力（如本文的典型病例2），治疗效果显著。

除缺乏¹⁸F-FDG PET/CT动态评估及半定量比较，本研究还存在其他局限性：① 尽管研究纳入了较完整的血清Tg随访资料，但未能计算和分析血清TgAb均值变化趋势干扰。② ¹⁸F-FDG呈阳性患者中并存的阴性占位性病变（尤其是随访中其他显像高度可疑且持续存在的转移灶）未纳入统计分析。

综上所述，¹⁸F-FDG PET/CT对DTC转移的病情评估有很好的临床参考价值。以血清Tg=10.0 ng/mL为阈值，可提高¹⁸F-FDG PET/CT判断DTC转移的阳性率，但特异度有限。¹⁸F-FDG PET/CT结果有助于指导DTC术后转移的治疗，对¹³¹I治疗后的转归预判有一定的参考价值。