引用本文
陈雨桐，刘亦伦，章祎淳，等. 甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移预测模型的建立及临床验证［J］. 肿瘤影像学, 2024, 33 (3): 247-254.
基金项目：上海市第六人民医院院级课题（ynhg202207）
通信作者：王 燕 E-mail: yannanfly@126.com
甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移预测模型的建立及临床验证
陈雨桐1，2，刘亦伦1，2，章祎淳1，2，吴 琼1，2，沈 健1，2，王 燕1，2
1.上海交通大学医学院附属第六人民医院超声医学科，上海 200233；
2.上海超声医学研究所，上海 200233
［摘要］ 目的：以单中心资料为研究对象，建立包含超声声像图特征的甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）患者中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）预测模型，以辅助临床进行术前评估、针对患者选择个体化的治疗方案。方法：研究共纳入912例经术后病理学检查证实的PTC患者，收集一般情况、实验室指标和超声声像图，将其随机分为训练组（n=727）和验证组（n=185）。在训练组中研究CLNM的相关因素，采用logistic回归分析法建立预测模型，绘制列线图预测CLNM的风险，在验证组中对其效能进行验证，并利用临床决策曲线对其临床应用进行评价。结果：本研究建立了包含性别、年龄、病灶总直径（total tumor diameter，TTD）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、钙化、病灶与甲状腺包膜的关系和桥本甲状腺炎的预测模型，在验证组和训练组中得到的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.746和0.826。与术前超声相比，预测模型提高了诊断的灵敏度，并且通过临床决策曲线体现了其临床收益。结论：利用logistic回归建立的列线图预测模型，在预测PTC患者CLNM中体现出了较好的效能，能够补充超声诊断的不足。
［关键词］ 甲状腺乳头状癌；超声；中央区淋巴结转移；列线图
［Abstract］ Objective: To develop a prediction model for central cervical lymph node metastasis (CLNM) in papillary carcinoma of the thyroid (PTC) by combining the patients’ basic clinical information, laboratory indexes, and ultrasound features. This model assists clinical preoperative evaluation and selects personalized treatment plans for patients. Methods: A total of 912 patients who underwent surgery for PTC were enrolled in the study. The enrolled patients were randomly divided into a training dataset (n=727) and a validation dataset (n=185). Univariate and multivariate analysis were performed to examine risk factors associated with CLNM. A nomogram comprising the prognostic model to predict the CLNM was established, and validation was performed in the validation cohort. Finally, clinical decision curve was used to evaluate its clinical application. Results: We developed a prediction model that included gender, age, total tumor diameter (TTD), thyroid stimulating hormone (TSH), calcification, and the thyroid lesion in contact with the thyroid capsule and Hashimoto’s thyroiditis. The nomogram showed area under curve (AUC) of 0.746 and 0.826 in the training cohort and validation cohort. Therefore, the model had higher sensitivity than preoperative ultrasound. Conclusion: The nomogram prediction model developed by logistic regression showed a good performance in predicting CLNM in PTC patients, and addressed the shortcomings of ultrasound diagnosis.
［Key words］ Papillary carcinoma of the thyroid; Ultrasound; Central lymph node metastasis; Nomogram
甲状腺癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤。近30年来，甲状腺癌的发病率在世界范围内逐渐升高，其中甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）的发病率升高最为显著［1］。研究［2-3］表明，20%~50%的PTC患者伴有颈部淋巴结转移。术前评估甲状腺癌淋巴结转移对于临床处理方案的制订具有重要的意义。然而，文献［4-7］报道，目前超声诊断中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）的诊断准确度往往较低，灵敏度为23%~38%，特异度为90%~97%。目前，不同国家和地区的指南对于PTC预防性中央区淋巴结清扫具有不同的策略［8］。另外，近年来甲状腺癌微创射频消融治疗兴起，但目前这种针对低危微小PTC的治疗仍存在争议，其中之一便是治疗前CLNM诊断率较低，在不能明确CLNM的情况下盲目进行射频消融治疗会导致很多患者治疗不彻底［9］。
现在，有不少研究聚焦于如何更准确地检出CLNM，为临床提供更多的指导。一些研究者［10-12］结合患者的临床特征、实验室指标及多模态的超声图像特征，建立了颈部淋巴结转移的预测模型。但是目前采用了超声声像图的大样本研究较少，对于超声声像图特征在预测模型建立中的作用仍需通过大样本量研究进一步探讨。本研究旨在研究融合利用多种术前评估指标，建立CLNM的预测模型。
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资料和方法
1.1 研究对象纳入和排除标准
回顾并纳入2020年6月—2021年5月于上海交通大学医学院附属第六人民医院经术后病理学检查确诊为PTC的患者共1 255例。患者纳入标准：①术后病理学检查提示为PTC，包括各亚型；②进行了颈部中央区淋巴结清扫；③ 术前在本院进行超声检查，并且留存了经病理学检查证实的原发灶超声图像；④ 无甲状腺手术史。排除标准：① 术后病理学检查提示合并其他类型甲状腺恶性肿瘤或恶性潜能未定肿瘤；② 未进行颈部中央区淋巴结清扫，或病理学检查证实清扫组织不含淋巴结；③ 无法从留存的超声图像中获知原发灶超声特征；④ 甲状腺二次手术；⑤ 缺少临床检验数据。根据患者纳入和排除标准严格地进行筛选，排除不符合要求的患者后，共有912例患者正式纳入研究。将其随机分为训练组（n=727）和验证组（n=185）。
1.2 研究纳入的临床指标及超声特征
本研究纳入的临床指标包括：年龄、性别及是否合并桥本甲状腺炎，实验室检查包括三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）水平。纳入的超声特征包括病灶大小、病灶位置、病灶与甲状腺包膜的关系、多灶性、双侧性、纵横比、钙化、回声、成分和内部血流情况。其中病灶总直径（total tumor diameter，TTD）指所有甲状腺病灶最大径之和。
钙化类型分为无钙化、钙化以及砂砾状钙化。砂砾状钙化定义为直径≤2 mm的钙化呈多发密集分布或呈簇状分布。内部血流情况采用Alder血流分级系统进行分级，属于半定量分级，用于肿块内部血流情况的分析［13］。
病灶与甲状腺被膜的关系分为4级，0级为未见病灶接触；1级为病灶接触甲状腺被膜，接触长度小于病灶周径的25%，未见甲状腺被膜的明显中断；2级为病灶接触甲状腺被膜，接触长度大于病灶周径的25%，未见甲状腺被膜的明显中断；3级为可见明显的甲状腺被膜中断，病灶侵犯甲状腺外组织。对于多灶性病变，记录所有病灶中甲状腺被膜的侵犯程度最高者的级别。
1.3 超声检查方法
采用德国Siemens公司的S3000（18L6 HD高频线阵探头）超声诊断仪进行甲状腺及颈部淋巴结扫查。患者取仰卧位，嘱患者颈部过伸以使颈部完全暴露，医师对于甲状腺双侧叶及峡部进行纵切和横切扫查，记录甲状腺病灶的大小、回声、位置、形态、钙化类型、内部血流等信息，并留存纵切面和横切面的图像。对于甲状腺病灶具有可疑特征者，则仔细进行颈部淋巴结扫查，扫查范围包括颈侧区（Ⅰ~Ⅴ区）及颈中央区（Ⅵ区），上至颌下颏下，下至胸锁关节后、外至胸锁乳突肌后方、内至气管旁及气管前。在进行本研究时，为了超声特征描述的统一性，由2名医师对所有拟纳入研究的患者进行超声图像的回顾，并结合超声报告对研究所需超声特征类型进行分类。
1.4 统计学处理
采用SPSS 26及R语言4.1.1进行统计学分析和图表绘制。对于符合正态分布的连续变量，采用t检验进行CLNM阴性与阳性患者间的差异分析。对于不符合正态分布的连续变量，采用Mann-Whitney U检验进行CLNM阴性与阳性患者间的差异分析。分类变量进行χ2检验或Fisher精确概率检验分析CLNM阴性与阳性患者间的差异。预测模型使用多变量二元logistic回归分析确定CLNM的独立危险因素及其OR，并利用R语言软件绘制列线图。列线图、受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、校准曲线及临床决策曲线的绘制均使用R语言相关包进行分析和绘制：列线图和校准曲线使用rms包，ROC曲线及其分析使用pROC包，临床决策曲线使用rmda包。P＜0.05为差异有统计学意义。
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结 果
2.1 一般情况
本研究的训练组共纳入符合标准的患者 727例，其中CLNM阴性378例，CLNM阳性349例。其中男性183例，平均年龄（41.54±11.54）岁；女性544例，平均年龄（41.34±12.34）岁。验证组共纳入患者185例，其中CLNM阴性97例，CLNM阳性88例。其中男性53例，平均年龄（39.02±12.57）岁；女性132例，平均年龄（41.86±12.04）岁。
训练组与验证组患者的基本信息、实验室指标及超声特征见表1。
2.2 预测模型的建立
对训练组的每个因素进行单变量分析发现，男性、年龄更小、不伴桥本甲状腺炎、TSH及Tg高于正常值的患者更易发生CLNM（P＜0.05）。在超声检查中，病灶总直径、多灶性、双侧性、病灶位置、钙化、纵横比、回声、血流及病灶与甲状腺包膜的关系与CLNM相关（P＜0.05）。
将上述变量纳入多变量二元logistic回归分析发现，病灶总直径、男性、钙化、砂砾状钙化、TSH高于正常值、病灶与甲状腺包膜关系为2或3级是PTC CLNM的独立危险因素；而年龄、桥本甲状腺炎是保护因素（表2）。Hosmer-Lemeshow检验提示模型的P值为0.769，大于0.05，说明模型具有较好的拟合度。根据上述独立危险因素建立的列线图见图1。
图1 预测PTC CLNM的列线图
2.3 预测模型效能的检验
预测模型的AUC为0.746，校准曲线提示预测模型预测的CLNM与训练组实际的CLNM阳性率具有较好的一致性（图2）。预测模型在验证组中同样体现出了较好的效能，AUC为0.826，校准曲线显示模型预测的CLNM与实际上的CLNM具有较好的一致性（图3）。
经过分析，我们发现预测模型的截断值为0.522，训练组的灵敏度为59.9%，特异度为76.7%；验证组的灵敏度为67.8%，特异度为81.4%。灵敏度明显优于术前超声诊断。
进一步使用Spearman相关分析法，我们发现预测模型的概率值与术后病理学检查证实的阳性淋巴结数量以及阳性淋巴结占手术清扫淋巴结的比例具有一定的正相关性，相关系数分别为0.455和0.429，P＜0.001。
图2 训练组的ROC曲线（A）和校准曲线（B）
图3 验证组的ROC曲线（A）和校准曲线（B）
2.4 预测模型的临床应用
利用临床决策曲线分析发现，使用预测模型较对所有患者均进行中央区淋巴结清扫或不进行任何中央区淋巴结清扫均展现出了更高的净收益（图4）。这说明模型在临床决策上具有较好的应用价值。
图4 训练组及验证组的临床决策曲线
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讨 论
至今为止，已经有许多对PTC淋巴结转移的相关研究报道。本研究建立了包括年龄、性别、TSH、TTD、病灶与甲状腺包膜关系、钙化及桥本甲状腺炎7个变量的预测模型。这些因素与CLNM的关系均与目前大多数研究［14-17］的结果相符合。
本研究发现，男性患者和年轻的患者更易发生CLNM（P=0.002，P＜0.001），男性患者是否与较差的预后相关仍具有争议。一项针对性别与PTC预后的研究［18］认为，在大于1 cm的PTC中，男性是复发的独立预后因子，对于PTMC，男性则与预后无关。多数研究［19］提示，年龄小于45岁是CLNM的独立危险因素。年轻的男性患者由于基础代谢率较高，可能会增强肿瘤细胞的增殖能力，使其易于发生转移。
本研究认为桥本甲状腺炎是CLNM的保护因子（P=0.015，OR=0.652，95% CI 0.462~0.922），其他学者的研究［17，20］也表明合并伴有桥本甲状腺炎的患者较少发生淋巴结转移。有文献［21］提出，桥本甲状腺炎的淋巴细胞浸润可能是由于自身免疫性甲状腺炎和/或机体对于针对既存PTC的肿瘤特异抗体的免疫反应。本研究发现，TSH高于正常值是CLNM的独立危险因素（P=0.018，OR=2.301，95% CI 1.154~4.587），但此机制尚未得到深入的研究。这些因素在PTC患者CLNM中的作用还可以进一步探究。
本研究采用了TTD进行分析，它是CLNM的独立危险因素（P=0.000，OR=1.046，95% CI 1.024~1.069），而多灶性则不是独立危险因素。可以认为TTD可以代替病灶最大直径和多灶性预测CLNM的风险，而且能更好地将多灶性PTC的不同病灶特征纳入评估。PTC的包膜侵犯普遍被认为是淋巴结转移的高危因素［14］，在本研究中也证实了这一点，提示我们在临床工作中需更加关注病灶与甲状腺包膜的关系。
列线图是一种为提高在临床应用的可视性而开发的风险预测模型。虽然有不少研究利用列线图来预测PTC患者的CLNM，但在如纳入研究的因素、样本数量等方面都各不相同，具有各自的优势及局限性。Feng等［22］的研究和Sun等［23］的研究样本量较大，但只对性别、年龄、种族、甲状腺腺外侵犯、多灶性和肿瘤大小进行了研究，并未纳入超声相关特征，相应的C指数（等同于AUC）为0.733和0.704。Yang等［24］的研究得到了较好的效能，C指数为0.857，这项研究纳入了较多的临床实验室指标如癌胚抗原、肌酐、红细胞等，但同样未纳入超声特征。Huang等［25］的研究和陈文琴等［26］的研究中纳入了超声特征，使用了最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归模型进行超声特征的选择，分别有512和364例患者参与了研究，得到的C指数为0.765和0.730。他们的研究将超声评估下的淋巴结转移状态加入了预测因素，但本研究为了减少回顾性分析中超声科医师检查时的主观影响，并未将其纳入研究对象。
本研究建立的预测模型最终纳入了钙化和病灶与包膜的关系两个超声声像图特征，体现了超声预测CLNM的作用，并且使用TTD替代了常用的病灶最大径和多灶性，得到了较好的效能（AUC=0.746），且在验证组中具有较好的重现性（AUC=0.826）。通过与术前超声对CLNM的评估对比，列线图在诊断灵敏度上得到了明显的提高。我们认为，列线图可以补充超声诊断CLNM的不足，辅助医师评估PTC患者CLNM的风险。
本研究为回顾性研究，存在一定的局限性。首先本研究的超声特征通过回顾性分析当时留存的超声图像，并结合超声报告得出。由于超声检查的局限性，导致对于一些超声特征的分类可能会存在偏差。其次，本研究的结果受到外科医师对中央区淋巴结清扫不全面的影响。另外，许多可能与CLNM相关的因素未被纳入本次研究。一些临床因素如肥胖、慢性病史、辐射史等均可能与CLNM相关，BRAF突变也同样可能增加CLNM的风险。以上因素可能会增加预测模型的效能和可靠性，我们今后拟对其进一步研究。
［参考文献］
编辑：徐虹
审核：倪明
