探索肠道微生物组的调节及其对器官系统的影响是一个科学前沿。尽管抗生素对母亲和新生儿的健康影响在之前的出版物中引起了人们的兴趣，但父亲的作用却大多被忽视了。这项研究表明，孕前微生物组发挥着作用，父亲不仅是基因捐赠者，还可以通过他们的微生物组影响后代的健康。
在形成胎盘的哺乳动物物种中，胚胎发育和随后的胎儿生长取决于卵子和精子携带的遗传贡献和相关信号，其中胎盘、母体宿主组织和外部环境发挥着作用。这些影响由气体、营养物质和代谢废物的交换介导，并受激素调节。它们还受到微生物或病毒致病因子、炎症、毒性化合物以及社会和行为压力的影响。这些信号的整合决定了妊娠的结果，不利影响可能会损害胎儿和母亲的健康和寿命。
研究妊娠的一个关键挑战涉及父母一生中遇到的因素（称为一生中暴露）产生的动态和复杂信号，以及这些信号如何影响胎儿和胎盘发育。母亲可能在怀孕期间以多种方式产生或调节与健康相关的信号。相比之下，父亲的影响主要限于精子依赖性遗传（DNA）贡献，以及DNA及其相关蛋白质的表观遗传修饰所产生的影响，这些影响通常由压力和饮食变化引起。与母亲对后代更直接的影响相比，父亲对后代健康的影响被认为是间接的，例如由压力、吸入或摄入化学物质或男性帮助提供母亲营养所介导的影响。
他们研究了雄性小鼠的肠道微生物群如何通过父系生殖系组织（其中包含形成精子的细胞）的变化影响动物后代的健康。作者的观察结果指向肠道生殖系轴，如果得到证实，可能会将微生物组研究的重点从当前的母婴模型转向新的母婴父婴互动系统。通过给准爸爸们施用针对肠道的（主要是非吸收性的）抗生素或泻药来改变肠道微生物群落，作者发现，肠道微生物群失调的爸爸的精子会引发交配对象胎盘（由胚胎细胞形成）的变化。与微生物群正常的父亲的后代相比，其中一些后代出生体重较低，早逝几率较高（图 1）。
利用菌群移植、体外受精和基因表达分析等多种方法，超越相关性，确定对后代的不利影响是通过精子细胞而不是父系微生物组传递的。他们还证明，这种影响不是遗传的，而是通过男性生殖系统中的表观遗传修饰（不改变DNA序列的改变）遗传的，并报告了精子RNA的差异。作者还表明，父系微生物组在干扰后八周内自然恢复，并且这种恢复与后代恢复健康有关，这表明微生物组改变的影响是短暂的。这项研究的一个局限性是，它没有确定受干扰的肠道微生物组影响雄性生殖细胞的分子途径。这可能是未来研究的目标。作者指出，后代发育的不利方面，包括严重的生长受限，并不是在所有后代中都会出现，这表明需要进一步研究才能了解所提出的肠道-生殖细胞轴及其对后代健康的影响。这些在小鼠身上的发现是否也适用于人类还有待确定。另一个有趣的问题是，接受抗生素治疗的人的肠道微生物组需要多长时间才能恢复。作者发现负面影响是可逆的，这可能有助于提供有关最佳受精时间的建议，以避免给后代带来损失。
在相关研究成果中，Argaw-Denboba及其同事为父母肠道微生物组对妊娠生物学的影响增加了一个意想不到的维度—即抗生素介导的父系微生物群破坏对男性生殖系的影响。作者使用小鼠建立了父系肠道微生物组紊乱与性别无关的胎儿生长受限之间的密切关联；由此导致的低出生体重会持续到成年早期，并且与肠道微生物未受干扰的男性后代相比，其存活时间较短。至关重要的是，当停止抗生素暴露使父系肠道微生物组恢复正常时，这种影响就会逆转，并且通过使用携带受干扰肠道微生物组的男性精子进行体外受精，这种影响会重现。此外，改变的父系微生物组与男性生殖组织的变化有关（睾丸和曲细精管变小，外观肿胀（空泡），上皮细胞层比正常层薄）。作者观察到基因组亲本特异性基因表达（印记）完整，但转录组、代谢组和甲基组谱（分别与基因表达、代谢物分子的产生和甲基基团与DNA的附着有关）发生了改变；这些谱与观察到的结果没有相关性。
这些令人兴奋的观察结果建立了父本肠道菌群、精子RNA含量和妊娠结果之间的联系。尽管将精子生物学改变与后代和胎盘变化以及基因表达改变联系起来的机制仍有待阐明，但这条研究路线强调了抗生素介导的父本肠道菌群破坏是精子介导对胎儿发育和后代健康影响的一种以前未知的模式。此外，如果在人类身上得到验证，这项研究可能表明父亲的微生物群对怀孕健康具有潜在的可改变的受孕前贡献，这将成为人类怀孕生物学的一个先驱概念。
肥胖和肠道炎症等疾病伴随着肠道微生物群的生态失调（DSGM），导致全身代谢紊乱等各种并发症。据报道，DSGM会损害雄性小鼠的生育能力，但尚不清楚其作用机制。外泌体是细胞间通讯的分子介质，但非生殖组织来源的外泌体对精子发生的调控仍然未知。
2024年3月25日，吉林大学李纯锦及周虚团队在Advanced Science 发表题为“Gut-Derived Exosomes Mediate the Microbiota Dysbiosis-Induced Spermatogenesis Impairment by Targeting Meioc in Mice”的研究论文。该研究表明，DSGM改变了小鼠循环外泌体的miRNA表达谱并损害了精子发生。1. Qi Chen et al.Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder. Science 351,397-400(2016). DOI:10.1126/science.aad7977
2. Argaw-Denboba, A., Schmidt, T.S.B., Di Giacomo, M. et al. Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness. Nature 629, 652–659 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07336-w
3. Dad’s gut microbes matter for pregnancy health and baby’s growth. Nature 629, 536-537 (2024) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01191-5
4. Chen T, Zhang B, He G, Wang N, Cao M, Shen C, Chen X, Chen L, Liu K, Luo Y, Huang Y, Yuan C, Zhou X, Li C. Gut-Derived Exosomes Mediate the Microbiota Dysbiosis-Induced Spermatogenesis Impairment by Targeting Meioc in Mice. Adv Sci (Weinh). 2024 Mar 25:e2310110. doi: 10.1002/advs.202310110. Epub ahead of print. PMID: 38526201.
5. Tomar, A., Gomez-Velazquez, M., Gerlini, R. et al. Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs. Nature 630, 720–727 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3
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