巨噬细胞是一群具有极高异质性的免疫细胞，具有不同的功能和表型，参与体内的固有免疫和适应性免疫。在复杂的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的影响下，巨噬细胞可以被募集到肿瘤区域，并且被极化为抑制肿瘤生长的 M1 状态或促进肿瘤生长的M2状态。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）是属于巨噬细胞细胞系的一种细胞，发现于肿瘤组织附近。TAM 由淋巴循环中的单核细胞或组织中残留的巨噬细胞衍生而来，是浸润许多种肿瘤基质的白细胞的主要类型。肿瘤相关巨噬细胞具有极高的可塑性，是肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中含量最丰富的免疫细胞，包括组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophages, TRMs）和被募集到肿瘤区域的骨髓源性巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages, BMDMs）。此外，TME中还有许多其他基质细胞和免疫细胞，比如肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs），也在促进巨噬细胞极化方面中起到重要作用。
各种TME成分（如细胞因子、趋化因子以及外泌体等）将TAMs招募到肿瘤区域内。随后，这些环境因子把TAMs诱导为抗肿瘤状态（M1样）或促肿瘤状态（M2样）之间的某一极化状态。另外，TAMs 的极化过程是连续的，并且会随着肿瘤恶性进展而逐渐地朝向M2样状态，构成了一个有利于肿瘤生长和转移的正反馈环。因此，深入研究影响TAMs极化的各种因素和机制，有助于研发一种新的且可以与其他免疫治疗相结合的肺癌治疗策略。在既往的研究中已发现了许多可以促进TAMs的M2极化的分子和通路。然而，肿瘤细胞、间质细胞和TAMs之间这种复杂的串扰的潜在机制仍然难以研究清楚。所以，研究 TME 中的哪些因子影响TAMs的极化，以及如何影响TAMs的极化，对于逆转巨噬细胞极化并抑制肿瘤生长的新治疗方法至关重要。
1 TAMs 的起源及其分类
在过去的研究中一直认为 TAMs 只来源于骨髓释放的循环单核细胞，但新近研究发现它们也可以来源于卵黄囊和胎儿肝脏的红髓系祖细胞，这些巨噬细胞可以在局部器官发育为组织驻留巨噬细胞，成为 TAMs 的来源之一，并且这些细胞可以在身体局部通过自我更新来维持数量稳定。所以在 TME 中这两种不同来源的巨噬细胞都可以被极化，并获得相关表型。但是不同来源的巨噬细胞往往聚集在肿瘤的不同区域，循环单核细胞来源的 TAMs 往往聚集在肿瘤的边缘，而胚胎来源的 TAMs 大多数聚集在肿瘤核心区域，这提示这两种巨噬细胞对肿瘤的影响或许是不同的。
在巨噬细胞分类方面，Mills 首次提出了根据其功能将巨噬细胞分为经典激活的巨噬细胞（M1）和替代激活的巨噬细胞（M2）。TAMs 的M1表型可由干扰素 γ（interferon gamma, IFN-γ）、Toll 样受体（Toll-like receptor, TLR）的激动或集落刺激因子 2（colony stimulating factor 2, CSF2）等诱导而来，并且表达大量促炎因子来发挥抗肿瘤效应，比如诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）、活性氧（reactive oxygen species, ROS）、白细胞介素（interleukin, IL）-12 和 IL-23 等；相反，IL-4 和 IL-13 可促进 TAMs 的 M2 表型，使之表达高水平的 IL-10 和转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等有着促进肿瘤生长效应的相关因子，这些因子不仅可以诱发免疫抑制、血管生成、肿瘤生长和转移，还可以导致对检查点抑制剂或过继性 T 细胞免疫治疗耐药。然而，随着对 TAMs 标志物和单细胞测序技术的进一步研究，这种M1/M2分类方式的主导地位正在动摇。研究显示，由于TAMs的极化是一个连续的过程，M1 或M2只代表了极化过程的两个极端，而TAMs可以同时表达M1和M2两者的生物学标记，并同时具有M1抗炎和M2促炎的特性，这给我们对巨噬细胞极化机制的研究带来困难，所以这种 M1/M2 的二分法太过于简单以至于不再适用于巨噬细胞分类。现在，有学者基于 TAMs 在TME下的不同刺激物和功能，将TAMs的M2极化状态进一步细分。尽管该分类方法比之前的M1/M2学说更细致，但是在理论上，由于 TAMs的极高的异质性和可塑性，它们的极化亚群数量应该非常多。这种新分类方式的复杂性使得对于最合适的TAMs分类学说仍需进一步研究。但如果研究人员仅关注 TAMs的抗肿瘤状态或促肿瘤状态的趋势，采用M1和M2极化状态这种简单的分类方式已经足够。
2 TAMs 的功能
AMs 的极化往往与肿瘤进展息息相关，其M1和M2状态对肿瘤产生明显相反的作用。这种功能的差异部分取决于这两类巨噬细胞对精氨酸的代谢途径。M1表型 TAMs 通过iNOS将精氨酸分解为一氧化氮和瓜氨酸，而NO与巨噬细胞的细胞毒性和抗肿瘤效应密切相关；M2表型TAMs由精氨酸酶 1（arginase 1, Arg1）将精氨酸水解成鸟氨酸和尿素，而精氨酸的减少则会影响 T 细胞和自然杀伤（natural killer, NK）细胞的活化和增殖，进而引发机体的免疫抑制。因此，在理论上，或许将促进肿瘤恶化的M2型TAMs转变为杀伤肿瘤的M1型TAMs可以通过刺激自身固有免疫达到抗肿瘤的目的。
此外，M1型TAMs不仅可以表达大量促炎因子如肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor α, TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-12 和 IL-23 来促进Th1（细胞毒性）型反应抑制肿瘤，还可以上调抗原的加工和呈递相关基因、提高共刺激分子和主要组织相容性复合体 II 类（major histocompatibility complex-II, MHC-II）的表达来促进 T 细胞活化杀灭肿瘤。值得考虑的是，大量的 M1 型巨噬细胞虽然在杀伤肿瘤细胞方面有着不可或缺的作用，但是其释放过多这种促炎因子是否会导致全身炎症反应综合征等其他不良后果还有待进一步探究。相反，M2型TAMs主要通过诱发免疫抑制、促进肿瘤生长和转移、促进血管生成等多方面加速癌症恶化。除了通过上述精氨酸酶代谢的方法外，M2 型TAMs还可以通过在缺氧的微环境下募集 FOXP3+调节性T细胞来阻碍T细胞的抗肿瘤效应、促进形成免疫抑制的 TME。此外，在免疫抑制的微环境下，M2状态的TAMs还可以分泌Th2型细胞因子，例如 IL-4、IL-13、IL-10 以及表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、TGF-β、IL-8、血管内皮生长因子 A（vascular endothelial growth factor A, VEGFA）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, BFGF）等，这些因子不仅可以刺激肿瘤产生和增殖，还可以促进肿瘤区域血管的生成，为肿瘤提供丰富的血供和营养来帮助肿瘤生长和播散。另外，在肿瘤转移方面，M2极化状态的巨噬细胞可以分泌大量包括基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和组织蛋白酶在内的多种可以降解细胞外基质、基底膜的酶，以此来协助肿瘤远处转移。由此可见，M2 型 TAMs与癌症的多种恶性事件息息相关，它们不仅可以通过释放各种促瘤因子帮助肿瘤生长、转移，还可以通过调节其他免疫细胞的功能进一步形成有利于肿瘤发生发展的免疫抑制微环境。
3 TME 中影响 TAMs 极化的因素
TAMs 的极化往往指的是其在某一特定时间点的激活状态[3]，而且在肿瘤进展的过程中，由于 TAMs 有着高度的可塑性和异质性，TAMs 可在缺氧、TME 中的细胞因子或外泌体等因素的作用下，出现了极化状态转向 M2 的变化[4]（图 1）。研究[40,41]已经证实 M2 型 TAMs 的相对数量增多与癌症患者较差的 5 年生存率密切相关。因此，探究在肿瘤免疫微环境中影响巨噬细胞 M2 极化状态的各种因素尤为重要，并有利于改善 M2 型巨噬细胞增多型癌症患者的疗效和提高该类癌症患者对免疫治疗的反应。
图1 肿瘤微环境下的TAMs极化
在肿瘤区域，肿瘤细胞和其他基质细胞、免疫细胞以及环境中的各种小分子物质，比如肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、细胞因子等，共同组成了肿瘤微环境。在肿瘤微环境的诱导下，抑制肿瘤的M1型TAMs被极化为促肿瘤的M2型TAMs。
3.1 缺氧
肿瘤细胞的快速增殖特性往往造成了 TME 中供氧和耗氧之间的不平衡，导致微环境缺氧，再者，人体正常分化的细胞通常依赖氧气在线粒体中进行氧化磷酸化为其提供能量，而肿瘤细胞即使在氧充足的情况下也通过无氧糖酵解来为其快速增殖供能，并产生大量乳酸，这也被成为“瓦博格效应（Warburg effect）”。因此，随着大量乳酸的产生，TME 的 pH 值越来越低，这干扰了 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤功能，并且肿瘤细胞产生的乳酸还能通过缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）增强 VEGF、Arg1 和其他M2相关基因的表达来促进TAMs的M2极化，而且研究发现这种现象在HIF-1α缺乏的巨噬细胞中不能发生，充分证明了乳酸和 HIF-1α 在缺氧条件下促进巨噬细胞M2极化的重要作用。另外，研究发现在缺氧条件下的胰腺导管腺癌微环境中，表达大量HIF-2的CAFs可以促进TAMs的M2 极化，并将其Arg1的表达水平提高约4倍。相反，采用HIF-2抑制剂PT2399处理CAFs可以显著地减弱 TAMs 的 M2极化，这提示了缺氧的 CAFs 可以通过依赖HIF-2的方式促进 TAMs 的M2极化。此外，研究人员推测CAFs分泌了一些HIF-2依赖性的可溶性分子来介导TAMs的M2极化，然而，具体是哪些分子和通路影响了此过程还需要进一步探索。
3.2 细胞因子和趋化因子
细胞因子和趋化因子是免疫细胞和非免疫细胞分泌的生物活性小分子蛋白质，在 TME 中可以通过控制 TAMs 的极化来调控免疫应答（表 1）。以往的研究已经证实细胞因子粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF/CSF2）和巨噬细胞定殖刺激因子（macrophage colony-stimulating factor, M-CSF/CSF1）可以分别通过干扰素调节因子5（interferon regulatory factor-5, IRF5）和 IRF4 诱导 TAMs的M1和M2极化状态。此外，肺癌细胞可通过表达大量Oct4，促进自身细胞分泌M-CSF，从而促进TAMs的M2 极化。另外，具有促炎特性的M1型巨噬细胞也可以增强肺癌细胞中Oct4的表达，并且与M2极化紧密相关。使用伊马替尼阻断集落刺激因子受体，可以通过抑制信号传导及转录激活蛋白6（signal transducer and activator of transcription 6, STAT6）磷酸化和核易位来阻断TAMs的 M2 极化，充分证实了该细胞因子重塑TAM表型的重要作用。
表1 细胞因子和趋化因子对TAMs极化状态的影响
另外，在缺氧条件下，IL-6 激活了细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）信号通路调控，不仅提高了 CD209+和 CD206+（M2 巨噬细胞标记物）细胞的比例，而且还提高了 Arg1 和 YM1 等与 M2 极化状态相关的 mRNA 表达。此外，研究证实，M2样 TAMs 中大量表达的 Wnt5a 可以增加这些细胞中 IL-10 的分泌，而 IL-10 又可作为自分泌细胞因子通过钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII）-ERK1/2-STAT3 通路促使这些 TAMs 的 M2 极化；同时，用 IL-10 抗体处理可明显阻断 M2 极化，表明 IL-10 在调节 TAMs 的极化状态中发挥了重要作用。TGF-β 作为 TME 中重要的调节免疫的细胞因子，也在前列腺腺癌的模型下被证实有控制 M2 极化状态的效应。因为抑癌基因肿瘤高甲基化基因 1（hypermethylated in cancer 1, HIC1）与 TGF-β 表达量呈负相关，所以前列腺癌细胞中 HIC1 的高甲基化或缺失则会导致基质中 TGF-β 表达升高，并且 TGF-β 通过激活 STAT3 信号通路、增强由 c-Myc 通路调控的 CXC 受体 4（C-X-C motif chemokine receptor 4, CXCR4）表达，进一步促进巨噬细胞M2状态。TGF-β 受体 I 抑制剂 Galunisertib 可以用来抑制该效应，证明了在前列腺癌细胞中 HIC1/TGF-β 轴可以调控 TAM 极化进而形成免疫抑制的 TME。
趋化因子是一种小分子蛋白质，在多种免疫细胞的运输和分化中起到重要作用。研究人员根据趋化因子氨基端（N 端）半胱氨酸的排列方式，将其分为四个亚族：CXC、CC、XC 和 CX3C。在结直肠癌中，趋化因子 CXCR4 的表达增多不仅有利于募集巨噬细胞到肿瘤区域，还可促进趋化因子 CXC 配体 12（C-X-C motif chemokine ligand 12, CXCL12）/CXCR4 轴激活并携带大量 miR-25-3p、miR-130b-3p 和 miR-425-5p 的外泌体分泌并传递到 TAMs，这些 miRNA 通过磷酸酯酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）/磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B, PKB）信号通路促进 TAMs 的极化状态向 M2 表型转变[55]。另外，趋化因子 CCL2 和 CCL5 也被证实与 M2 样巨噬细胞标记物（甘露糖受体 C1 样蛋白 1 和 IL-10）的表达呈正相关，使用携带有编码双特异性结合并中和 CCL2 和 CCL5 的特异性 mRNA 可以同时抑制这两种趋化因子的功能，将 TAMs 的极化状态由 M2 逆转为 M1，提示趋化因子 CCL2 和 CCL5 可作为免疫调节器促进 TAMs 的 M2 极化。这些细胞因子和趋化因子在 TME 中介导了肿瘤细胞与 TAMs 之间的“串扰（cross-talk）”。然而，由于细胞因子和趋化因子种类繁多，数量巨大，通过这些因子来达到逆转 TAMs 极化的结果或许是行不通的，并且在治疗中有可能导致 Th1 型和 Th2 型细胞因子的失衡，造成其他严重的全身不良反应。
3.3 代谢重塑
M1和M2极化状态的TAMs具有不同的代谢模式，并通过不同的代谢途径补给能量。研究表明，具有杀伤肿瘤特性的M1表型TAMs通常利用糖酵解代谢来提供细胞所需的能量，而免疫抑制的M2表型TAMs则优先通过氧化代谢途径如氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）来提供能量。因此，增强脂质分解代谢对TAMs的M2极化十分重要。研究已经证明，TME 中的脂质积累对 TAMs 的极化至关重要，TAMs通过增加清道夫受体CD36的表达来摄取肿瘤细胞中更多的脂质，导致脂质在TAMs中不断积累，并增强了TAMs中的脂肪酸氧化和氧化磷酸化，并通过激活STAT6信号通路将TAMs极化为 M2状态。
此外，其他研究表明，肿瘤来源的胞外脂质还可以诱导TAMs中PI3K-γ表达的上调，并抑制对核因子 κB（nuclear factor-κB, NF-κB）p65磷酸化，从而通过 PI3K-γ 信号通路促使 TAMs 极化为 M2 表型。研究还发现，受体相互作用蛋白4激酶 3（receptor-interacting protein 4 kinase 3, RIPK3）可以调节TAMs中的脂肪酸代谢，并进而影响 TAMs 的极化状态。在肝癌发生过程中受TME 中因子的影响，肿瘤区域内 TAMs 中 RIPK3 的表达逐渐降低，这会激活TAMs中过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR）通路并增强这些细胞的脂肪酸代谢，从而促进其 M2 极化状态；相反，使用地西他滨可以导致 RIPK3 的低甲基化解除其沉默作用，上调了该激酶的表达水平并降低了 PPARα 和 PPARγ 的表达，进而将 TAMs 的极化状态由 M2状态逆转为M1。所以，脂质的氧化可以通过多种通路促进 TAMs 的促肿瘤表型。
另外，TAMs 对脂质的摄取也非常重要。除了上述提及的CD36，脂滴（lipid droplets, LDs）也作为 TAMs 稳定的脂肪酸来源。LDs可通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTORC）信号通路促进TAMs线粒体呼吸，从而使M2样TAMs的相关基因（Mrc1, Arg1, Retnla, Chil3, VEGFA, MMP9）表达增多和精氨酸酶活性增强，如果采用相应的抑制剂阻断LDs的形成或降解则会减弱巨噬细胞的M2极化。不仅TAMs内部脂质氧化的主动增强可以促进M2极化，TAMs细胞膜内脂质的被动流失依然会导致此现象。例如，卵巢癌细胞可分泌透明质酸，它作为TME中重要的细胞外基质可以促使 TAMs细胞膜中胆固醇的流出。这种膜胆固醇的流失明显增加了巨噬细胞M2相关基因的表达，同时抑制了M1相关基因的表达，并通过激活STAT6和 PI3K驱动TAMs极化为M2表型。研究发现使 TAMs中ATP结合盒式蛋白（ATP-binding cassette transporter, ABC transporter）的基因缺失来抑制胆固醇外排可以抑制这种效应，说明了 TAMs 细胞膜中胆固醇的流失对其M2极化的促进作用。然而，尽管很多研究认为TAMs的脂肪酸氧化加强与其M2极化有着密切关联，但也有研究发现，TAMs 脂肪酸氧化的减弱仍可能促进其M2表型。例如，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1, caspase-1）通过在Asp64处切割 PPARγ，从而产生一个 41 kDa的片段。这个被截断的 PPARγ 然后又易位到线粒体，直接抑制中链酰基辅酶a脱氢酶活性并且抑制了TAMs脂肪酸的氧化，导致脂滴积累，进而诱导TAMs促肿瘤表型；除此之外，TAMs线粒体中的中链酰基辅酶 a 脱氢酶活性的降低还可以导致TAMs分泌乳酸增多，造成TME中pH值的降低。正如前文所提到，微环境中的乳酸增多可能会通过抑制其他免疫细胞的功能，进一步促进M1型TAMs向M2型极化，创造有利于肿瘤生长的免疫抑制环境。因此，针对脂肪酸氧化对TAMs极化状态的影响，不同的研究人员持有不同的观点，这可能是由于不同的实验条件或实验环境造成的，需要进一步深入研究。
3.4 外泌体
肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞等相互之间存在着精密而复杂的相互作用，这种“串扰”往往需要一些物质（如外泌体）使各细胞之间的联系更加紧密。外泌体是一种源自核内体的细胞外囊泡，它们可以携带蛋白质、脂质、DNA、RNA 以及代谢物等分子，并将这些物质运输给其他细胞来调节细胞间的通讯。此外，外泌体不仅在缺氧环境中促进巨噬细胞M2极化，而且在正常氧气环境下，它们也可以通过向巨噬细胞输送多种分子来发挥这种作用。
研究已经证实，结直肠癌细胞可以通过 hnRNPA2B1介导将外泌体miR-934传递到骨髓源性巨噬细胞中，这种 miRNA 抑制 PTEN的表达，从而激活 PI3K/PKB 信号通路，导致M2标记物（CD163、CD206、Arg1 和 IL-10）的表达增加；同时，M2 极化状态的 TAMs 分泌 CXCL13 来诱导转移前生态位的形成并促进结直肠癌肝转移，同时形成了结直肠癌细胞中的 CXCL13/CXCR5/NF-κB/p65/miR-934 正反馈环，进一步促进肿瘤转移和巨噬细胞 M2 极化。此外，肿瘤细胞释放的外泌体 miRNA 的减少也会影响 TAMs 的极化。研究[69]显示，SHH 型髓母细胞瘤表达较低水平的外泌体 let-7i-5p 和 miR-221-3p 并被 TAMs 内化，然后激活 TAMs 中的 PPARγ 来促进其极化向着 M2 表型；但是，抑制外泌体的分泌和摄取却会减弱 M2 极化，这背后的具体机制还需要进一步研究。此外，在缺氧的 TME 中，外泌体在控制 TAMs 极化状态方面也发挥着重要作用，研究发现，胰腺癌细胞在缺氧的条件下可以依赖 HIF-1α 和 HIF-2α 途径将大量携带 miR-301a-3p 的外泌体运输给 TAMs，而 miR-301a-3p 又激活了 TAMs 中 PI3Kγ 信号通路并下调抑癌基因 PTEN 的表达，从而使 TAMs 转换为 M2 表型。
3.5 肿瘤相关成纤维细胞
在 TME 中 CAFs 与 TAMs 之间存在密切联系，这两种细胞通常相互作用，促进癌症的进展。CAFs 可以通过多种途径诱导巨噬细胞促肿瘤的极化，导致 M2 标记物如 CD68 和 CD163 的升高。此外，正常结肠中的成纤维细胞也可以促进巨噬细胞极化向 M2 转换，研究人员认为 CAFs 也许保留了结肠中正常成纤维细胞的一些内在功能，如将巨噬细胞极化为抗炎状态，但在 TME 的影响下，CAFs 同时获得了其他促进肿瘤恶化的功能，如干扰免疫治疗的疗效、与 TAMs 协同调节免疫抑制等。
总结与展望
巨噬细胞作为 TME 中主要组成部分之一，可以与肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞相互作用，形成了一个复杂的信息网络，塑造了一个有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境[76]。本综述的重点在于讨论 TME 中的多种因素、CAFs、外泌体和 TAMs 自身代谢对 TAMs 极化状态的影响。由于 TAMs 有着极强的异质性和可塑性，它们会根据 TME 中各种细胞因子、趋化因子、小分子活性物质的改变而转变极化状态。M2 表型的 TAMs 与 TME 中免疫抑制和免疫治疗的耐药有着重要联系，研究人员可采用各种治疗方法，比如携带药物的纳米粒子，促使巨噬细胞重编程，将巨噬细胞从促肿瘤的 M2 极化状态复极化为抗肿瘤的 M1 状态，以辅助其他类型免疫治疗，提高肺癌的综合治疗效果[27,77]。但是，针对 TAMs 治疗所需要的最佳给药剂量和频率是很难确定的，因为在停止使用促使 TAMs 复极的药物之后，TAMs 的表型和功能可能恢复到之前的 M2 样免疫抑制状态[78]。况且，决定巨噬细胞的最终极化状态需要微环境内多种调节因子以及 TAMs 自身多种代谢通路的共同调节，这些因素导致目前靶向巨噬细胞极化的药物具有各种局限性，以及撤药后的疗效无法维持[11]。然而，相较于直接阻碍 TAMs 的募集或减少 TAMs 的数量这两种靶向 TAMs 的治疗方法，将其复极化更新颖且更具安全性，这需要进一步研究 TAMs 极化背后的具体机制。此外，在各种复杂的 TAMs 极化机制中，如何挑选出合适的通路以确保肺癌综合治疗的有效性和安全性以及挽救更多失去手术机会的肺癌患者，也是需要研究的方向。
近年来，关于TAM的研究进展涉及以下几个方面：
1. 亚型和功能分化：对不同亚型（如M1样和M2样）TAM的研究揭示了它们在肿瘤发展中的不同角色和功能，这有助于理解它们在肿瘤微环境中的复杂相互作用。
2. 治疗策略的开发：通过干预TAM的功能或改变其极化状态，开发了一些新的抗肿瘤治疗策略。例如，通过抑制M2样TAM的数量或功能来增强免疫治疗的效果。
3. 影响肿瘤微环境的因素：研究还揭示了不同因素如肿瘤细胞因子、细胞外基质和其他免疫细胞如T细胞对TAM功能的调控影响。
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