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科技的进步让一切变得可能，今年4月，中科院团队报道了世界首例自体再生胰岛移植治愈糖尿病获成功，目前该患者已彻底脱离胰岛素长达30多个月, 该研究首次在人体内证实，干细胞来源的再生胰岛组织可长期有效代偿2型糖尿病晚期患者的胰岛功能损失，逆转高血糖并实现功能性治愈。今年9月，著名期刊《细胞》上报道了首位患者在利用干细胞再生疗法后恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上，让糖尿病的痊愈不再是梦。除此之外，新技术正在漫入慢性疾病领域，高血脂和高血压等都得到重大进展。
干细胞疗法一小步
糖尿病患者一大步
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，主要特征是高血糖（高血糖症），这是由于胰岛素分泌不足或胰岛素作用受损（胰岛素抵抗）引起的，主要包括1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）等。1型糖尿病（T1DM）主要是由于胰岛β细胞被自身免疫系统破坏，使得胰岛素分泌严重不足或缺失而形成。此前，1型糖尿病主要由胰岛素或速效胰岛素类似物等治疗，2022年11月，抗CD3单克隆抗体Tzield（teplizumab）获得FDA的批准，用于延缓8岁及以上2期T1D成人和儿童患者3期1型糖尿病（T1D）的发作，1型糖尿病患者迎来新疗法。Tzield的批准基于TrialNet开展的TN-10研究（“At-Risk”，NCT01030861）的临床数据。这项关键性随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照临床试验评估了teplizumab在2期T1D患者中延缓发生3期T1D的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，单个为期2周（14天）疗程的teplizumab治疗显著推迟了高危儿童和成人临床T1D的发病和诊断时间，T1D发病率降低50%，发病中位时间推迟25个月或约2年。随后2023年6月28日，FDA批准首个用于1型糖尿病治疗的细胞疗法（Lantidra），Lantidra是由CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法。Lantidra的主要作用机制是通过肝门静脉单次输注同种异体的胰岛β细胞，这些细胞能够分泌胰岛素，帮助患者控制血糖水平。在一些患者中，这些输注的细胞可以产生足够的胰岛素，从而减少或消除患者对注射胰岛素的依赖。Lantidra的批准基于两项非随机单臂研究的结果，共有30名1型糖尿病和低血糖无意识的患者参与，他们接受了1-3次注射。研究结果显示，其中的21名患者在接受治疗后1年以上不需要胰岛素，11名患者在接受治疗后1~5年不需要胰岛素，10名患者5年以上不需要胰岛素。自此，Lantidra成为了首个由已故供体胰腺细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法，为1型糖尿病患者提供了一种新的治疗选择，特别是对于那些难以通过传统胰岛素治疗控制血糖水平的患者。2024 年9月25日，一项由中国科学家团队完成的研究在国际权威期刊《细胞》上发表，报道了首次利用干细胞再生疗法成功实现1型糖尿病功能性治愈的重大突破。这种方法使用特定的化学小分子，而非传统的基因操作，诱导成熟细胞重返多能状态（图1）[1]。图1. 干细胞再生疗法治疗糖尿病患者流程
该研究初步证明化学重编程多能干细胞制备的胰岛细胞疗法安全有效，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈，这一成果标志着干细胞治疗在1型糖尿病领域取得了突破性进展。VX-880是一种同种异体干细胞衍生的完全分化的胰岛细胞疗法，它使用主要含有 β 细胞的干细胞来源的胰岛来恢复身体产生胰岛素的能力，目前正在1型糖尿病患者中开展相关临床试验（FORWARD）。研究结果显示，单次输注VX-880可以显著改善血糖水平且不出现严重低血糖事件，患者有望摆脱对外源胰岛素的依赖，实现糖尿病“治愈”。2024年9月，Vertex在欧洲糖尿病研究协会年会上报道的研究结果显示：所有接受全剂量治疗的参与者都显示出益处，包括：通过C肽测量的胰岛素产生（C肽是显示内源性胰岛素产生的生物标志物）；消除严重低血糖；血糖控制显著改善，HbA1c低于7%[2]。12名参与者中有11名减少或消除了对外部胰岛素的需求。所有4名接受全剂量细胞并在一年多后随访的参与者均达到消除严重低血糖事件的主要终点，并达到胰岛素独立性次要终点。2型糖尿病（T2DM）是糖尿病中最常见的一种类型，占所有糖尿病患者的90%以上，主要特征是胰岛素抵抗和相对胰岛素分泌不足，导致血糖水平升高。2型糖尿病主要治疗药物包括二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、非磺脲类促胰岛素分泌剂和α-糖苷酶抑制剂等。近些年来，GLP-1受体激动剂用来治疗2型糖尿病和肥胖症大火，尤其是司美格鲁肽，2023年的销售额达到了212亿美元。除了这些药物治疗，干细胞治疗作为再生医学领域的一项新兴技术，正逐渐引起广泛关注，越来越多的研究开始探讨干细胞在糖尿病治疗中的应用，特别是如何通过间充质干细胞（MSCs）实现糖尿病逆转。干细胞治疗2型糖尿病的作用机制主要包括胰岛β细胞修复与再生、抑制胰岛素抵抗、以及通过免疫调节作用减轻胰岛素抵抗现象（图2）[3]。![]()
图2. 干细胞治疗2型糖尿病的作用机制
临床试验的结果表明，干细胞治疗不仅能改善血糖控制，还能减轻糖尿病并发症的发生。例如，一项由中国科学院进行的研究中，研究人员采用自体脂肪来源的MSC对患有T2DM的患者进行治疗。今年4月30日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）程新研究组联合海军军医大学上海长征医院殷浩团队在国际学术期刊Cell Discovery上首次报道的（first-in-human）通过利用干细胞来源的自体再生胰岛组织移植治愈胰岛损伤性T2D的探索性临床研究（图3）[4]。结果显示，经过数次治疗后，患者的空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著下降，同时胰岛素敏感性也有所改善。在个性化医疗的背景下，干细胞治疗有望成为糖尿病患者新的治疗方案。![]()
图3. 干细胞来源的自体再生胰岛组织移植治愈胰岛损伤性T2D研究结果
高血脂症，也称为高脂血症或血脂异常，是指血液中脂质（如胆固醇、甘油三酯、磷脂等）含量超过正常水平的一种病理状态。它是心血管疾病（如冠心病、心肌梗死、脑卒中等）的重要危险因素之一。高血脂症主要包括高胆固醇血症、高三酰甘油血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症等。此前，他汀类药物是高血脂症常用治疗药物，然而，他汀类药物的疗效有限且有不良副作用，约50%使用他汀类药物的个体无法将其LDL-C水平降低至预期水平，因此对于某些患者，可能还需要考虑使用新型降脂疗法，如PCSK9抑制剂和ANGPTL3抑制剂等。PCSK9是新一代降脂明星靶点，PCSK9可与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合将其转运至溶酶体，降解LDLR，从而使血浆中的 LDL-C水平因受体缺乏无法降解，血浆LDL-C水平升高，因此抑制PCSK9的功能可以降低血浆LDL-C水平。目前获批上市的PCSK9药物有安进的依洛尤单抗、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、康方生物的伊努西单抗以及诺华的小干扰核酸（siRNA）药物Leqvio。Leqvio是由诺华研发的长效降脂小干扰核酸（siRNA）药物，相对于阿利西尤单抗和依洛尤单抗每两周给药一次的频率，Leqvio的给药间隔长达半年（初次和第三个月给药一次之后，后续半年给药一次），优于现有的单抗药物，Leqvio自2021年12月被FDA批准以来销售额急剧上升，2023年销售额3.55亿美元，2024年第三季度，Leqvio的销售额为1.98亿美元（图4），同比增长119%，自此，2024年前9个月，Leqvio的销售额为3.8亿美元，已超过去年销售总额[5]。![]()
图4. Leqvio的销售额
托莱西单抗是首款获批上市的国产PCSK9药物，今年9月和10月，伊努西单抗和昂戈瑞西单抗相继获批上市，为患者提供更多选择。目前获批上市的PCSK9药物都是皮下注射，相比于皮下注射，口服给药更能被患者接受，许多药企正在开发口服小分子PCSK9抑制剂，如默沙东、阿斯利康和诺和诺德等，其中默沙东的MK-0616进展最快，MK-0616的第三阶段临床项目（CORALreef项目）已于2023年8月启动，计划在全球范围内招募大约17,000名参与者进行三项研究。这标志着MK-0616作为口服PCSK9抑制剂的首个第三阶段临床项目。除了口服之外，长效降脂针也是一个趋势，可以减少患者给药次数，增加患者的可接受度，如2023年9月海森生物以高达22亿元从LIB Therapeutics引进的每月皮下注射一针的长效降脂针Lerodalcibep，随后今年4月，CDE官方显示，LIB Therapeutics公司递交的1类新药 lerodalcibep 获得临床试验默示许可，拟开发用于成人患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。ANGPTL3是一种主要在肝脏中表达的分泌蛋白，参与调节脂质代谢和血管生成。ANGPTL3通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性来调节脂质代谢，LPL是水解富含甘油三酯的脂蛋白中甘油三酯的主要酶。ANGPTL3还抑制内皮脂酶（EL），参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢，并且可能控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的产生和清除。因此，ANGPTL3是一个重要的血脂和心血管疾病风险调节靶点。截至目前，全球靶向ANGPTL3的药物中仅有一款由再生元研发的单克隆抗体类药物Evkeeza® （Evinacumab-dgnb）于2021年2月获得FDA批准上市，用于12岁及以上儿童或成人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的治疗。君实生物和润民医药共同合作开发的JS401注射液是国产首款获批临床的靶向ANGPTL3的小干扰 RNA（siRNA）药物，JS401于2023年4月13日获得临床默示许可（受理号：CXHL2300136），用于治疗高脂血症。高血压，也称为高血压病，是一种常见的慢性心血管疾病，其特征是血液在血管中的压力持续升高。此前，高血压主要治疗药物种类包括钙通道阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体阻滞药、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、利尿剂和β受体阻滞剂等。随着全球高血压患者人数增加，越来越多高血压治疗新技术得以发现，如肾动脉去交感神经消融术（RDN）、智能可穿戴无袖带血压设备、超声肾交感神经消融术以及RNAi疗法如Zilebesiran等。肾动脉去交感神经消融术（RDN）是一种微创手术，通过阻断大脑与肾交感神经信号传导，降低交感神经兴奋性来降压。对于药物治疗效果不佳的难治性高血压患者，RDN提供了新的治疗选择。Zilebesiran是由Alnylam Pharmaceuticals公司研发的一种RNAi疗法，旨在通过特异性降低肝脏血管紧张素原（AGT）的合成来治疗高血压。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的前体，在血压调节中起关键作用。通过抑制肝脏中AGT的合成，Zilebesiran可能导致AGT蛋白的持久性降低，最终导致血管收缩剂血管紧张素II的持久性降低。2023年7月24日，罗氏以潜在交易价值高达28亿美元与Alnylam达成战略协议，共同开发和商业化Zilebesiran。Zilebesiran的I期临床研究结果在2023年7月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），研究显示Zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，在单剂给药后实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月（图5）[6]。![]()
图5. Zilebesiran的I期临床研究结果
今年4月份，Alnylam公布了Zilebesiran的KARDIA-1 2期研究的积极结果，该研究评估了将单次皮下注射zilebesiran添加到三种标准治疗抗高血压药之一之一时的疗效和安全性（图6）[7]。KARDIA-2研究达到其主要终点，当将zilebesiran添加到噻嗪样利尿剂、钙通道阻滞剂或血管紧张素受体阻滞剂中时，在第3个月通过动态血压监测 （ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）降低高达12.1 mmHg。该研究在第 3 个月达到了评估的关键次要终点，表明所有三个独立队列的诊室 SBP 均具有临床意义的累加性降低。在第 6 个月时，尽管在第 3 个月添加了抢救性降压药，但当与吲达帕胺、氨氯地平和奥美沙坦联合使用时，zilebesiran 显示出临床显着且持续的安慰剂调整、时间调整后的诊室 SBP 降低。![]()
图6. Zilebesiran的KARDIA-1 2期研究结果代谢性疾病是一类涉及身体代谢过程异常的疾病，常见的包括糖尿病、肥胖症和血脂异常等，高血压通常不直接归类为代谢性疾病，但它与代谢性疾病有密切的联系，并且常常与代谢紊乱相关联。随着新技术和仪器的发展，越来越多新的疗法用于治疗这些疾病，也越来越多慢性病能够得到治愈，让慢性病患者摆脱疾病的困扰。
1.Cell 187, 6152–6164, October 31, 20242.Vertex launches pivotal trial for stem-cell derived islet therapy3.Shuang Gao et.al, Mesenchymal Stem Cells (MSCs): A Novel Therapy for Type 2 Diabetes, Stem Cells Int. 2022 Aug 22:2022:8637493.4.Jiaying Wu et.al, Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue et.al, Cell Discovery (2024) 10:455.Novartis Q3 2024 Results Investor presentation6.Akshay S. Desai, M.D. et.al, Zilebesiran, an RNA InterferenceTherapeutic Agent for Hypertension, N Engl J Med 2023;389:228-38.7.Alnylam Presents Positive Results from the KARDIA-2 Phase 2 Study of Zilebesiran Added to Standard of Care Antihypertensives in Patients with Inadequately Controlled Hypertension识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入
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