21世纪初的疫苗安全问题

摘要:21世纪初全球疫苗覆盖率的增长受到反疫苗团体的威胁，这些团体质疑疫苗的有效性，引发公众对疫苗和免疫规划的不信任。本文总结了21世纪初全球讨论的六个关键议题：多剂量非活疫苗中的硫柳汞、与几种非活疫苗一起使用的铝佐剂、自闭症和自身免疫状况作为接种疫苗的可能后果、随着疫苗数量增加而带来的免疫超负荷风险，以及疫苗的不利非特异性效应（NSEs）。对于每个议题，我们描述了公众关注的假设、世界卫生组织全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）在1999-2019年期间审查的证据，以及自GACVS结论以来出现的重要新数据。尽管关于这些问题的科学证据压倒性地支持疫苗的安全性，但向护理人员和提供者的沟通信息需要以适当的方式压缩和传达科学信息，以解决导致疫苗不信任的担忧。此外，需要进一步的研究，特别是设计用来解决疫苗接种的正面和负面NSE的研究。随着我们进入使用新的疫苗平台、抗原和配方的时代，GACVS在评估证据和参与全球社区推广和确保疫苗安全方面的作用将变得越来越重要。

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引言 

由于现代医学的进步，全球社会现在受益于严重传染病的大幅降低，这些疾病以前是常见的。免疫接种是这一进展最有力的文件记录贡献者，疫苗在控制抗生素抗性和抗病毒抗性生物的传播中也可能发挥越来越重要的作用。然而，维持全球疫苗接种计划的成果需要保持公众对疫苗效力和疫苗安全性的信任。关于疫苗接种、其成分及其作用机制的误导信息，现在可以通过社交媒体和误导公众人物轻易传播。

在过去几十年中，许多疫苗安全问题引起了公众的广泛关注，并在世界卫生组织于1999年成立的全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）的早期详细审查，该委员会是一个提供独立、科学严谨的建议，关于潜在全球重要性的疫苗安全问题的咨询委员会。GACVS的职权范围包括透明审查最新的科学数据，从基础科学到流行病学的所有领域，涉及任何全球或区域利益的疫苗安全方面。委员会会议的报告可以在GACVS网站上的互联网上公开获取 https://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/en/。GACVS可能会在新的或相关的信息变得可用时多次重新审视特定的安全主题。自1999年以来，GACVS已经审查了不同疫苗成分（例如，多剂量非活疫苗中的硫柳汞和几种非活疫苗中使用的铝佐剂）的证据，以及疫苗接种与广泛的不良健康结果之间的任何关联，包括自闭症、免疫系统过载、疫苗与自身免疫综合征之间可能的关联，以及疫苗接种者增加的死亡率作为可能的非特异性效应（NSEs）。这些问题都与降低公众对疫苗和疫苗接种计划的信任有关。因此，在过去几十年中，已经产生了大量科学证据，以评估这些安全问题的生物学和流行病学可能性，并确保全球疫苗接种的安全性。

在本文中，我们总结了GACVS对这些议题的审查、所做的结论和建议、委员会考虑的任何近期数据，以及对未来工作的影响。

铝佐剂 

铝在环境中无处不在，是许多消费品的组成部分，包括抗酸剂、收敛剂和抗汗剂。自20世纪初以来，铝一直被用作佐剂，以增强疫苗对免疫反应，包括氧化铝、氢氧化铝和可溶性盐等多种形式。其作用机制复杂，包括直接刺激多个免疫受体，从而增强身体对抗原的自然免疫反应。

不同疫苗产品中铝的浓度差异很大，主要是非活疫苗，从麻疹、腮腺炎、风疹（MMR）疫苗中没有到白喉-破伤风（DT）疫苗中每剂1.5毫克磷酸铝不等。虽然人类日常铝暴露量从0.06毫克/天（吸入空气中的颗粒）到3500-5200毫克/天（抗酸剂消费）不等，但铝与高静脉暴露下的脑病有关，如通过肾脏透析或静脉营养产品接收的那些。这些数据已被反对疫苗接种的有组织团体用来假设免疫接种与发展迟缓和其他不良神经系统结果之间的联系。更近地，铝佐剂被指控引起定义不清的自身免疫综合征。

多项高质量研究表明，接受含有铝佐剂疫苗的儿童的血液或头发中的铝含量没有超过由有毒物质和疾病登记处设定的最低风险水平，他们没有增加不良神经发育结果的风险。GACVS在1999年首次审查了佐剂的可用安全数据，包括铝化合物，特别针对一种称为巨细胞性肌筋膜炎的未知起源的组织病理学病变（表1）。2004年，委员会认识到需要监测疫苗佐剂的安全性，特别是在低收入和中等收入国家，并建议世界卫生组织考虑开发一个网站，用于疫苗佐剂含量。此外，委员会断言GACVS和世界卫生组织在佐剂安全方面的作用是审查和整合证据。在2012年审查了几项声称铝与自闭症谱系障碍之间关联的研究后，GACVS强调，不应使用生态学研究来评估因果关联，因为这些类型的研究无法将暴露结果与个人联系起来。

在同一次会议上，委员会还审查了美国食品药品监督管理局的含铝疫苗的药物动力学模型。这项定量风险评估的结果表明，注射含铝疫苗后，铝的身体负担从未超过基于口服铝的安全美国监管阈值，即使是低出生体重婴儿。

尽管关于铝佐剂安全性的证据非常令人放心，但公众的担忧继续被设计不佳的研究和不准确的从这些研究中推断出来。随着新疫苗和佐剂的开发，继续在许可前和许可后进行安全性监测很重要，以确保疫苗的安全性，解决公众的担忧，并保持信任。

硫柳汞 

硫柳汞最知名的是作为疫苗防腐剂，主要用于多剂量非活疫苗瓶中，因为它的防腐和抗真菌性质。硫柳汞代谢成乙基汞，一种有机汞化合物，并以相当于每剂疫苗12.5-50微克乙基汞的浓度使用。对儿童疫苗接种时间表和其他来源的汞累积暴露的关注导致许多高收入国家在1990年代和2000年代初用无硫柳汞配方取代含硫柳汞的疫苗。例如，1999年美国儿童免疫接种时间表中从疫苗中估计的乙基汞暴露量是237.5微克（如果还接种了三剂流感疫苗，则为275微克）到2岁。虽然所有汞化合物在足够大的剂量下都具有神经毒性，但对含硫柳汞疫苗的大部分关注是基于甲基汞的经验——一种不同的有机汞化合物，已知具有神经毒性效应。人类主要通过食用鱼类接触甲基汞，有充分的证据表明胎儿暴露，特别是通过怀孕期间食用鱼类对神经发育有不良影响。然而，乙基汞与甲基汞的药代动力学特性不同。乙基汞的半衰期短（不到1周）与甲基汞（1.5个月）相比，使乙基汞在血液中的暴露相对较短。此外，它通过胃肠道迅速排出。

2003-2010年期间，丹麦、英国和美国的大型研究，包括超过690000名儿童，评估了含硫柳汞疫苗与自闭症之间的关联；他们都得出了相同的结论：没有证据表明含硫柳汞疫苗增加自闭症的风险。类似地，研究了广泛的神经发育结果，包括诊断结果和早期生活行为、认知和运动技能，结果都是令人放心的。最显著的研究是在美国进行的，对1047名7-10岁的儿童进行了前瞻性登记，评估了42个神经心理学结果。硫柳汞暴露是从医疗记录中回顾性确定的，包括从免疫接种、免疫球蛋白和怀孕期间的暴露。总体而言，结果不支持硫柳汞与增加神经心理学结果风险之间的关联。注意到了一些正负关联，这与进行大量统计测试时预期的由于偶然性而出现的一致。

GACVS多次审查了硫柳汞问题，从2002年到2012年（表2），包括对乙基汞的药物动力学研究和神经发育结果的流行病学研究的全面审查。委员会得出结论，含硫柳汞疫苗不增加自闭症或许多其他神经发育结果的风险。

硫柳汞具有已被证实的效力和安全性历史。尽管作为预防措施，硫柳汞已从大多数高收入国家常规使用的儿童疫苗中移除，但作为一种有效的防腐剂，它继续在全球范围内发挥着至关重要的作用，使数百万人能够获得未受污染的疫苗。同样值得注意的是，在那些硫柳汞已被从儿童疫苗中移除的国家，自闭症等神经发育障碍的患病率仍在持续增加。

自闭症 

尽管许多大型、进行良好的研究表明疫苗接种与自闭症风险增加无关，但疫苗与自闭症之间的假定联系继续引起父母的担忧和恐惧。越来越多的证据支持自闭症主要是遗传性疾病，遗传度高达80%。疫苗-自闭症联系的概念最初在1998年《柳叶刀》杂志上发表的一篇后来被撤回的论文中获得了主流关注，该论文表明麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗与自闭症之间存在关联。在2000年代初，含有汞的疫苗防腐剂硫柳汞也通过声称的神经毒性效应与自闭症联系起来，如前所述。更近地，铝佐剂和扩大的常规免疫接种时间表被假设通过神经毒性和免疫超负荷分别引起自闭症。许多关于自闭症迹象在接种疫苗后不久甚至立即出现的轶事观察，以及与扩大的免疫接种时间表相吻合的所谓自闭症流行病，是支持疫苗与自闭症联系的两个常见论点。首先，必须认识到自闭症症状的自然发作与某些年龄的计划免疫接种时间表相吻合；因此，纯属偶然，一些父母会在接种疫苗后观察到早期自闭症迹象。其次，关于自闭症流行病的概念是有争议的。导致许多国家自闭症诊断报告增加的主要原因是对该病的认识增加——包括自闭症谱系上较不严重的表现形式——以及通常需要诊断以获得政府的帮助和支持。

委员会在2002年底审查了MMR疫苗接种和自闭症的问题，并得出结论没有证据支持联系。在2002-2012年期间，委员会多次审查了硫柳汞和神经发育障碍的问题，包括自闭症，并得出了相同的结论：没有支持硫柳汞和自闭症之间的联系（表3）。

反对假设的疫苗接种与自闭症联系的最有力证据来自大型、控制良好的流行病学研究，包括几项来自丹麦的关键研究。2002年，丹麦研究人员报告了一项超过537303名儿童的全国队列研究，这些儿童有关于MMR疫苗接种和自闭症诊断的个人层面信息。在这个大型队列中，接受MMR疫苗接种的儿童组与未接受的儿童组之间的自闭症发病率没有显著差异。2003年的类似全国研究比较了467450名接种了含硫柳汞百日咳疫苗或无硫柳汞配方的相同百日咳疫苗的丹麦儿童。没有硫柳汞含量与自闭症之间的关联。丹麦研究人员在2019年重新审视了MMR-自闭症问题。在一项新的包括657461名儿童的队列研究中，这些儿童没有被包括在前两项研究中；他们发现MMR疫苗接种与自闭症之间没有关联。其他值得注意的研究包括来自英国和美国关于MMR疫苗接种和自闭症的病例对照研究以及关于硫柳汞和自闭症的队列研究，也来自英国和美国。2014年的元分析证实，疫苗不增加自闭症的风险。对许多进行良好的观察研究报告没有关联的常见回应是声称儿童的脆弱亚群或特定的疫苗诱导的自闭症表型。这些主张也不受观察研究的支持。

自身免疫 

自身免疫疾病包括多种不同的病理，通常定义不清。疫苗接种与慢性自身免疫状况（例如，多发性硬化症、甲状腺疾病和自身免疫性脑炎）之间的关联主要基于分子模仿的概念，即在暴露于感染性病原体后产生自身抗体。这种现象与一些自然感染有关，包括A组链球菌（风湿热）和麻疹病毒（急性播散性脑脊髓炎）。

假设的疫苗接种与自身免疫状况之间的联系已通过控制试验、观察性研究和多个国家和亚人群中的流行病学分析广泛探索。对于乙型肝炎疫苗，与类风湿性关节炎、甲状腺疾病或多发性硬化症缺乏关联已被明确证明。在人类乳头瘤病毒疫苗（HPV）的情况下，有强有力的证据反对增加吉兰-巴雷综合征（GBS）的风险中央脱髓鞘疾病和多发性硬化症。当前证据表明，在流感疫苗接种后GBS的风险略有增加，尽管这些数据有限，风险远低于自然流感感染后GBS的风险。在2009/2010年流感大流行期间，还有证据表明，在有遗传倾向的学龄儿童中，嗜睡症与一种佐剂H1N1疫苗之间存在因果关系。然而，调查人员得出结论，自然病毒感染可能在这一观察中起了作用，作为一种疫苗增强的病毒免疫病理而不是孤立的疫苗诱导的自身免疫事件。

委员会多年来审查了可能与自身免疫状况和各种不同疫苗之间的关系的数据（2002-2017）（表4）；然而，由于反疫苗团体引发的持续公众关注，HPV的安全性概况从2009年到2017年一直是一个主要焦点。2009年，GACVS得出结论，没有令人信服的证据表明HPV疫苗接种与中央脱髓鞘疾病之间有关联。2013年，委员会审查了来自美国、澳大利亚、日本、法国以及Cervarix（GlaxoSmithKline）和Gardasil（Merck）的制造商关于自身免疫疾病，重点是多发性硬化症的证据。他们得出结论，研究表明，接受HPV疫苗的女孩与未接受的女孩相比，自身免疫疾病（包括多发性硬化症）的风险没有增加。自身免疫的话题在2015年再次被重新审视，当时GACVS审查了法国的一项回顾性队列研究的数据，涉及超过200万女孩，该研究表明，在所有研究状况中，接种疫苗和未接种疫苗的人群自身免疫状况的发病率相似，除了GBS外，主要在接种疫苗后3个月内发现风险增加。接种后最初几个月的风险非常小（每10万名接种儿童中约1人），在其他较小的研究中没有看到。委员会得出结论，具有足够大的人群的额外研究将有助于评估这一发现。2017年7月，审查了来自丹麦和瑞典的超过300万18-44岁女性的安全数据，显示在HPV疫苗接种后出现了乳糜泻的明显风险增加。委员会和研究调查人员一致认为，这最有可能代表了在疫苗接种访问期间对现有状况的揭示，而不是因果关联，并且总体而言，该研究没有提出任何其他令人关注的自身免疫安全问题。委员会表示关注，尽管积累了安全证据，包括数百万人比较了HPV接种和未接种疫苗的受试者在广泛的健康结果方面的风险，公众的注意力继续集中在虚假的案例报告和未经证实的指控上。2019年，委员会发布了有关HPV疫苗安全性的通信，以解决谣言和错误信息。

免疫超负荷 

世界卫生组织扩大免疫规划建议在婴儿常规免疫接种计划中交付的抗原数量从1974年的6个增加到2019年的12个。免疫系统“超负荷”的概念定义不清，通常指的是认为身体对同时给予的多个抗原要么反应减少，要么因为对多个疫苗抗原的反应而削弱的免疫系统，使个体在接种疫苗后更容易受到其他感染的影响。多项研究已评估了对不同疫苗和疫苗组合的免疫反应，无论是同时给予还是作为多组分疫苗给予。随机对照试验和流行病学研究表明，无论是单独给予还是与其他疫苗联合给予，MMR疫苗都显示出相似的免疫反应，并且在免疫接种后90天内没有发现侵袭性细菌感染风险增加。同样，MMR已被证明不会干扰同时给予的其他疫苗的反应。然而，一些研究表明，其他组合疫苗由于个别成分而减少了免疫反应。例如，在一项随机试验中，4个月和6个月大时共同给予DT-无细胞百日咳（DTaP）和B型流感嗜血杆菌疫苗（Hib）结合疫苗，在接受Hib胶囊多糖混合白喉、破伤风和百日咳疫苗（DTP）的组与单独接受疫苗的组相比，观察到Hib抗体浓度的差异。尽管估计婴儿在任何给定时间理论上有能力对大约10000种疫苗作出反应，如果一次给予11种疫苗，免疫系统的“使用量”仅为0.1%。尽管如此，父母对免疫系统超负荷的担忧持续存在，并导致延迟或替代剂量计划，特别是在高收入国家。2016年对美国儿科医生的一项调查显示，73%的人遇到了因担心免疫系统超负荷而要求推迟疫苗接种的父母，尽管有强有力的证据表明免疫系统能够处理多种疫苗，无论是组合还是同时给予。GACVS在2006年6月审查了免疫超负荷的证据，并讨论了疫苗接种计划对可能诱导的保护反应的影响，以及营养不良或暴露于环境病原体等因素的影响，这些因素可能因不同国家环境而异（表5）。它得出结论，现有证据不支持疫苗削弱或损害免疫系统的假设，但强调额外的流行病学研究，评估疫苗接种与婴儿复发性感染或特应性皮炎之间是否存在关联将是受欢迎的，并将加强医疗保健提供者和公众对婴儿免疫接种计划的信心。自那时以来，这个话题上积累了大量的新证据，强调疫苗或疫苗抗原的数量不会增加其他感染或其他状况的风险。

非特异性效应 

疫苗的非特异性效应（NSEs），即疫苗接种引起对疫苗未针对的感染的保护或易感性，仍然是一个有争议的话题。虽然有一些支持NSEs存在的说法，但关于这些如何转化为临床意义上的效应，以及它们是否应该通知公共卫生政策，几乎没有共识。最好的证据表明，某些疫苗可能具有有益的效应，降低全因死亡率。然而，声称某些灭活疫苗增加死亡率的说法是最令人关注的问题。2000年，有报道称全细胞百日咳（DTwP）疫苗增加了几内亚比绍儿童的死亡率。在婴儿期间接受至少一剂DTwP的儿童与未接种DTwP疫苗的儿童相比，死亡率增加了72%，尽管得出的结论是DTwP的效果因同时给予口服脊髓灰质炎疫苗而变得复杂。自2000年以来，已经发表了几项关于低收入国家的NSEs的观察性研究，其中许多来自几内亚比绍。一项耗时的系统性元分析试图总结所有关于NSEs和儿童死亡率的现有证据。作者报告说，与DTwP疫苗接种（几乎总是与口服脊髓灰质炎疫苗一起给予）相关的全因死亡率统计上不显著增加了38%，基于10项研究，所有这些研究都被分类为存在“高风险”偏见。支持DTwP对死亡率有害的假设的人声称，常见偏见的来源并不倾向于增加风险，DTwP对死亡率的真实影响可能比报告的更大。然而，正如最近的一项模拟研究所显示的，当在例如麻疹疫苗接种时发生右删失时，DTwP没有对死亡率产生因果影响，但被观察到与死亡率增加相关的情况确实存在。先前的DTwP增加了麻疹疫苗接种和更好健康（更低的死亡风险）的概率，增加了麻疹疫苗接种的概率，然后通过右删失对麻疹疫苗接种进行条件化，在DTwP和死亡率之间引入了选择偏差，表现为增加的风险。这表明，在尝试预测这些研究中偏见的影响时需要谨慎。在高收入国家无法评估DTwP和死亡率之间的观察结果。主要使用无细胞百日咳（aP）疫苗，婴儿死亡率低。一些研究试图评估DTaP和其他灭活疫苗对非目标传染病住院（IDH）的影响。一组丹麦研究人员报告说，（1）接受第三剂DTaP疫苗作为最后一种疫苗与接受MMR作为最后一种疫苗相比，与IDH风险增加相关，这是在一个小的未按推荐时间表接种疫苗的儿童队列中进行的，以及（2）接受MMR与第三剂DTaP一起给予，与单独接受MMR相比，增加了因下呼吸道感染而住院的风险。一项美国研究评估了活疫苗与灭活疫苗作为最新给予的疫苗，并观察到在接受活疫苗与灭活疫苗相比后，IDH的风险降低。这些结果与另一项丹麦研究形成对比，该研究没有报告在接受不同的灭活疫苗，包括全细胞百日咳疫苗后，IDH的风险增加，荷兰研究报告说，接受第四剂DTaP疫苗与接受三剂相比，对IDH有保护作用，以及来自英格兰的自我对照病例系列研究报告说，接受MMR的儿童IDH风险没有增加。在高收入国家进行的少数疫苗接种后死亡率研究中，丹麦研究人员报告说，与接受较少DTaP疫苗相比，接受更多DTaP疫苗的儿童死亡率降低。

GACVS、世界卫生组织免疫战略咨询专家组和专门的全球工作组已经审查了NSEs的证据（表6）。结论一直并且仍然是NSEs的证据不足以证明需要改变全球免疫政策。声称DTwP增加儿童死亡率的说法不是基于生物学机制，并且没有被证明是科学上可复制的。因此，需要进一步的研究，特别是设计用来解决正面和负面NSEs的研究，特别是考虑到DTwP疫苗的确立效益。