截图来源：CDE官网
公开资料显示，KIF18A是一个“合成致死”靶点。KIF18A抑制剂与染色体不稳定（CIN）及全基因组加倍 （WGD）+构成合成致死。CIN是癌症的一个标志性特征，为有丝分裂期间染色体分离错误高发，这导致了染色体的结构和数量变化，推动了遗传异质性和癌症的进化。WGD则是人类癌症中的一个周期性事件，它会促进非整倍体的形成和CIN，进而促进肿瘤发生。
KIF18A是一种有丝分裂运动蛋白，在细胞有丝分裂APC动力学发挥重要作用，确保两极染色体排列正确以及纺锤体张力适当，从而实现细胞分裂的正常进展。与正常二倍体细胞相比，KIF18A在CIN肿瘤细胞中高表达，表明有丝分裂过程中对该驱动蛋白的需求增加。因此具有CIN特性的肿瘤细胞对KIF18A具有依赖性。靶向抑制KIF18A可作为肿瘤的潜在治疗策略，同时不会显著影响正常二倍体细胞的增殖。
据金赛药业此前新闻稿介绍，GenSci122片是一种有效的选择性KIF18A抑制剂，具有显著区别于其他细胞周期和抗有丝分裂药物靶点的抗肿瘤特征。临床前研究表明，在铂类、PARP抑制剂或叶酸ADC的耐药HGSOC PDX模型中，GenSci122无论是单独使用还是与PARP1抑制剂联合使用，均具有较强的抗肿瘤作用，且未引起体重减轻。
参考资料：
[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站.Retrieved Dec 16，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]金赛药业小分子KIF18A抑制剂GenSci122片获FDA新药临床试验申请默示许可. Retrieved Oct 15， 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/WQ2J2XA0F6WkWIlKvF9KOA
