摘要：双特异性抗体作为生物医药领域的明星分子，全球超过85个项目正处于临床开发阶段，覆盖癌症、炎症性疾病、血友病等多个疾病领域。这些抗体通过同时靶向两个不同的抗原或表位，展现出独特的治疗潜力。本文综述了双特异性抗体的全球管线现状，分析了主要靶点和作用机制，并探讨了临床开发中的挑战与市场前景。随着技术的不断进步和临床研究的深入，双特异性抗体有望为患者带来更多的治疗选择，并改善治疗效果，预示着全球管线和靶点研究的新纪元。

1. 概述

1.1 定义与特点

• 高度特异性：双特异性抗体可以同时靶向两个不同的分子，提高治疗的精准度。
• 增强疗效：通过同时激活或抑制两个信号通路，双特异性抗体可能增强治疗效果。
• 创新作用机制：双特异性抗体可以桥接免疫细胞和肿瘤细胞，如T细胞重定向双特异性抗体，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。

1.2 全球管线现状

• 癌症治疗：癌症是双特异性抗体临床开发的主要领域，约占所有管线的86%。这些双特异性抗体主要靶向血液学恶性肿瘤和实体瘤，其中一些已经进入后期临床试验阶段。
• 非癌症适应症：除了癌症，双特异性抗体也被开发用于治疗炎症性疾病、血友病等非肿瘤疾病。例如，Emicizumab是首个获批用于治疗血友病的双特异性抗体。
• 技术平台多样性：已有20多个不同的商业化技术平台用于双特异性抗体的开发，这些平台通过不同的设计策略解决链相关问题，提高了双特异性抗体的功能性和稳定性。
• 临床研究增长：近年来，全球双特异性抗体的临床研究数量逐年增加，反映了该领域的活跃度和发展潜力。
• 市场潜力：根据市场分析，双特异性抗体市场规模在2014-2022年间从0.03亿美元增长至57.93亿美元，显示出强劲的增长势头。

2. 临床应用

2.1 癌症治疗

• 血液学恶性肿瘤：在血液学恶性肿瘤治疗中，双特异性抗体主要靶向CD19、CD20、CD33等已知的B细胞或髓系抗原。例如，靶向CD19和CD3的blinatumomab已获FDA批准用于治疗急性B淋巴细胞白血病。此外，还有约14个双特异性抗体正在临床上接受评估，包括靶向HER2、EGFR变体(v)III、PSMA和EpCAM等实体瘤抗原的bsTCEs。
• 实体瘤治疗：双特异性抗体在实体瘤治疗中的应用也在不断扩展。例如，靶向HER2的双特异性抗体ZW25正在开发中，旨在通过同时结合HER2上的两个非重叠表位来增强结合强度和治疗效果。此外，一些双特异性抗体如JNJ-61186372和Zenocutuzumab正在临床研究中，它们联合靶向多个致癌受体酪氨酸激酶(RTKs)，如EGFR和HER2，以克服耐药性问题。
• T细胞重定向：约一半的临床阶段双特异性抗体是T细胞参与的双特异性抗体(bsTCEs)，它们通过结合T细胞上的CD3ε激活T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。尽管基于CD3的bsTCEs具有良好的前景，但也存在潜在的高毒性和疗效限制问题，这促使研究者探索招募特定的T细胞亚群来提高治疗效果。

2.2 非癌症适应症

• 炎症性疾病：双特异性抗体在炎症性疾病的治疗中也一直是研究的重点。这些双特异性抗体通过同时靶向炎症介质和免疫细胞上的受体，以期达到更好的抗炎效果。
• 血友病：2017年，FDA批准了emicizumab，这是首个用于治疗血友病的双特异性抗体。Emicizumab靶向凝血因子X和因子IXa，通过模拟凝血级联反应中的天然凝血因子VIIIa的功能，为A型血友病患者提供了新的治疗选择。
• 传染性疾病：双特异性抗体也被开发用于传染性疾病治疗，如HIV感染和乙型肝炎病毒。这些双特异性抗体旨在将CD8+ T细胞重定向到表达病毒表面抗原的被感染细胞，增强病毒特异性免疫反应。
• 再生医学：基于双特异性抗体的重定向策略正在研究中，以增强干细胞和祖细胞的靶向递送，改善组织再生的效率。

3. 靶点分析

3.1 主要靶点介绍

• CD19和CD3：CD19是B细胞表面的标志物，而CD3是T细胞表面的标志物。这一组合的双特异性抗体，如blinatumomab，通过将T细胞重定向至B细胞，增强了对B细胞相关癌症的免疫反应。目前，这类双特异性抗体在治疗急性B淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中显示出显著效果。
• HER2：HER2是一种在某些乳腺癌和胃癌细胞表面过表达的受体酪氨酸激酶。靶向HER2的双特异性抗体，如ZW25，通过同时结合HER2上的两个不同表位，增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。
• EGFR和HER3：这两个靶点在多种实体瘤中表达，尤其是在非小细胞肺癌中。双特异性抗体通过同时阻断这两个靶点，可以减少肿瘤逃逸的可能性，并提高治疗效果。
• CD38：CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的抗原。双特异性抗体通过靶向CD38，可以增强对多发性骨髓瘤的治疗效果。
• PSMA：前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中高度表达。靶向PSMA的双特异性抗体正在开发中，用于提高对前列腺癌的治疗效果。

3.2 靶点选择的科学依据

• 疾病生物学：靶点的选择通常基于对疾病生物学的深入理解，包括疾病相关抗原的表达模式、信号通路和疾病进展过程中的关键分子。
• 临床需求：选择的靶点应满足临床上未被满足的治疗需求，特别是在单克隆抗体治疗中出现耐药性或疗效不足的情况下。
• 免疫学机制：双特异性抗体的设计常常基于免疫学机制，如通过T细胞重定向来增强对肿瘤的免疫反应，因此选择的靶点需要能够促进这种免疫反应。
• 药物动力学和药效学：靶点的选择还需考虑药物动力学和药效学特性，确保双特异性抗体能够在体内达到有效的浓度，并发挥预期的生物学效应。
• 安全性和耐受性：选择的靶点应具有较好的安全性和耐受性，以减少潜在的副作用和免疫原性。
• 靶点验证：靶点的选择通常基于大量的前期研究，包括实验室研究、动物模型和早期临床试验，以验证靶点的有效性和安全性。

4. 技术平台

4.1 现有技术平台概览

• BiTE®平台：由Amgen开发，BiTE®平台通过串联单链抗体(scFv)的形式，将两个不同的抗原结合位点连接在一起，代表药物有Blincyto，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。
• DuoBody®平台：由Genmab开发，DuoBody®平台能够产生类似于天然IgG的双特异性抗体，通过Fab臂交换技术实现，已成功应用于Rybrevant和Tecvayli等药物的开发。
• CrossMAb®平台：由Roche开发，CrossMAb®平台通过分子模块交换和Knob-into-hole技术解决轻重链错配问题，代表药物有Hemlibra，用于治疗A型血友病。
• DART®平台：由MacroGenics开发，DART®平台产生的双特异性抗体由两条多肽链结合形成，通过二硫键提高稳定性，并可通过融合Fc片段延长半衰期。
• TandAb平台：由Affimed开发，TandAb平台产生的四价双特异性抗体，针对两种抗原各有两个结合位点，结构为Fv1-Fv2-Fv2-Fv1。

4.2 技术平台的比较与选择

• 成熟度与批准情况：BiTE®、DuoBody®和CrossMAb®等平台已有药物获批上市，显示出较高的成熟度和可行性。这些平台在临床效果和安全性方面已有验证，为新药开发提供了可靠的基础。
• 生产效率与成本：DuoBody®和CrossMAb®等平台由于能够产生类似于天然IgG的双特异性抗体，可能在生产效率和成本控制方面具有优势。这些平台的生产工艺相对成熟，有助于降低生产成本和提高产量。
• 临床效果与安全性：不同技术平台产生的双特异性抗体在临床效果和安全性方面可能存在差异。例如，BiTE®平台的Blincyto由于其较短的半衰期，需要频繁给药，可能影响患者依从性。而DART®平台通过融合Fc片段延长了半衰期，改善了这一问题。
• 创新性与适应症：一些新兴的技术平台，如TandAb平台，提供了新的结构设计，可能适用于特定的适应症和创新治疗机制。这些平台的创新性为双特异性抗体的开发提供了新的可能性。

5. 机制与作用模式

5.1 细胞桥接机制

• T细胞重定向：双特异性抗体能够将T细胞重定向至肿瘤细胞，通过同时结合T细胞上的CD3ε和肿瘤细胞表面的特异性抗原，如CD19或HER2。这种物理连接激活T细胞，导致其释放细胞毒素，进而杀伤肿瘤细胞。目前，约有40多个T细胞重定向双特异性抗体正处于临床开发阶段，用于治疗血液学肿瘤和实体肿瘤。
• 免疫细胞募集：除了T细胞，双特异性抗体还可以桥接其他类型的免疫细胞，如自然杀伤(NK)细胞，通过结合NK细胞表面的CD16与肿瘤细胞表面的抗原，增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。
• 疗效与安全性：细胞桥接机制的双特异性抗体在提高治疗效果的同时，也面临着潜在的安全性挑战。例如，由于T细胞的广泛激活可能导致的细胞因子释放综合征(CRS)，需要通过剂量控制和监测来管理。

5.2 受体交联机制

• 信号通路抑制：在实体瘤治疗中，双特异性抗体可以通过同时靶向两个不同的受体酪氨酸激酶(RTKs)，如EGFR和HER2，阻断肿瘤生长和存活的信号通路。这种策略有助于克服单靶点治疗中出现的耐药性问题。
• 免疫检查点调节：双特异性抗体还可以同时靶向两个免疫检查点，如PD-1和CTLA-4，以增强T细胞的活化和抗肿瘤免疫反应。这种双重阻断策略已经在一些早期临床研究中显示出潜在的疗效。
• 功能性复合体形成：双特异性抗体通过同时结合同一抗原的两个不同表位，如HER2的两个非重叠表位，可以形成功能性复合体，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。这种Biparatopic双特异性抗体在提高治疗效果的同时，也减少了脱靶效应的风险。

6. 临床开发挑战

6.1 安全性与有效性评估

• 临床试验设计：全球超过85个双特异性抗体处于临床开发阶段，每个抗体的临床试验设计都需要精确评估其安全性和有效性。例如，针对T细胞重定向双特异性抗体，临床试验通常包括剂量递增研究以确定最大耐受剂量和合理的生物效应水平（MABEL）。
• 剂量确定：剂量确定是评估双特异性抗体安全性和有效性的重要步骤。通过群体药代动力学（Population PK, PPK）模型，可以将多个研究的数据汇集，以预测药物在人体中的药代动力学行为，从而确定合适的剂量。
• 疗效评估：疗效评估通常依赖于生物标志物和临床终点。例如，对于治疗癌症的双特异性抗体，客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）是常用的疗效评估指标。而对于治疗非癌症疾病的双特异性抗体，如血友病的emicizumab，年出血率（ABRs）和凝血因子活性是关键的疗效评估指标。
• 安全性监测：安全性监测包括对不良事件（Adverse Events, AEs）的记录和分析。特别关注的是免疫相关不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS），这在T细胞重定向双特异性抗体中较为常见。通过严格的监测和适时的干预措施，可以管理这些风险。

6.2 免疫原性问题

• 抗药抗体（ADA）的形成：双特异性抗体进入体内后可能引发免疫反应，产生抗药抗体。ADA分为中和抗体（nAbs）和非中和抗体（non-nAbs），它们对药物的疗效和安全性有重要影响。例如，blinatumomab的ADA发生率为1%，而catumaxomab的所有患者均产生ADA，但并未显著影响治疗效果。
• 免疫原性风险因素：双特异性抗体的免疫原性与药物结构、患者的免疫状态、给药途径等因素相关。例如，含有外源序列的双特异性抗体可能具有更高的免疫原性风险。
• 免疫原性评估：在临床前和临床研究中，需要对双特异性抗体的免疫原性进行评估。这包括监测ADA的发生率、滴度和对药物PK/PD的影响。对于已上市的双特异性抗体，如emicizumab，ADA的监测显示其免疫原性较低，但仍需持续关注。
• 免疫原性管理：为了降低免疫原性风险，可以采取多种策略，如提高抗体的人源化程度、优化给药方案和使用免疫抑制剂。此外，治疗药物浓度监测（TDM）也是一种有效的管理手段，可以帮助调整给药方案，以保持药物在治疗窗内，减少免疫原性风险。

7. 市场前景与投资趋势

7.1 市场前景分析

• 市场规模增长：根据华经产业研究院的数据，全球双特异性抗体市场规模从2014年的0.03亿美元增长至2022年的57.93亿美元，年复合增长率高达45.2%。预计到2024年，中国双特异性抗体行业市场规模将达到50亿元人民币，显示出强劲的增长势头。
• 临床管线活跃：全球有超过85个双特异性抗体处于临床开发阶段，其中约86%的分子在癌症患者中进行评估。这一数据反映了双特异性抗体在癌症治疗领域的研发热情和市场潜力。
• 适应症扩展：双特异性抗体的应用范围正从癌症治疗扩展到炎症性疾病、血友病等非肿瘤领域。例如，Emicizumab作为首个获批的非癌症适应症双特异性抗体，为血友病治疗提供了新的方案。

7.2 投资趋势观察

• 投资活跃度：自2018年以来，中国在双特异性抗体领域的投资和合作开发显著活跃。例如，康宁杰瑞与赛诺菲的合作，以及信达生物与罗氏的合作，都是国际合作的典型案例，显示出资本对于双特异性抗体研发的支持和期待。
• 技术平台投资：随着双特异性抗体技术平台的成熟，如BiTE、DuoBody、CrossMAb等，投资趋势开始向这些平台技术集中。这些平台的成功应用和商业化前景吸引了大量投资。
• 早期研发投资：尽管双特异性抗体研发仍处于早期阶段，但全球每年新开的双特异性抗体临床试验数量逐年增加，显示出投资者对于早期研发项目的兴趣和信心。
• 市场竞争与合作：市场竞争格局尚不明确，企业研发竞争尚不充分。因此，掌握相关技术平台的企业更容易获得投资，成为未来双特异性抗体领域的龙头代表企业。

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