去年，小编提出“Arrowhead如箭在弦，为基于RNAi的治疗突破做好了准备”。一年过去了，Arrowhead未取得任何明显的突破。尽管如此，Arrowhead仍在小核酸领域持续竞技、奋力争锋。本文将评估Arrowhead最近的合作伙伴，财务状况和管道发展。
要点速览：
●Arrowhead与Sarepta达成了潜在高达114亿美元的交易，，从而提高了财务稳定性，足以支撑到2028年。
●Arrowhead针对家族性乳糜微粒血症综合征的plozasiran新药，3期临床结果积极，已向FDA提交新药上市申请，有望在2025年获得FDA批准和上市。
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1.1与Sarepta therapeutics合作
11月26日，Arrowhead宣布与Sarepta Therapeutics达成全球许可和合作协议。Sarepta是一家总部位于马萨诸塞州剑桥市、处于商业阶段的生物制药公司，专注于开发和营销罕见病RNA靶向疗法和基因疗法。该公司有四种获批产品和两个中后期临床项目，所有产品都针对杜氏肌营养不良症（DMD）。2024三季度Sarepta产品净收入总额约为4.3亿美元。
①合作内容以Arrowhead技术平台为核心
利用Arrowhead靶向RNAi分子平台，两家公司将共同推进针对肌肉、中枢神经系统和肺部罕见遗传病的某些临床和临床前项目。
②Arrowhead获得可观的交易金额
Arrowhead将获得5亿美元的现金预付款，以及Sarepta以3.25亿美元购买Arrowhead股票的定价。此外，Arrowhead将有资格在五年内每年获得5000万美元的年度分期付款，共计2.5亿美元。该交易还包括高达3亿美元的短期付款，与继续招募1/2期研究的某些队列有关，Arrowhead有望在未来12个月内实现这一目标。最后，Arrowhead有资格在每个项目中获得高达100亿美元的开发和销售里程碑付款。Arrowhead预计该交易将其现金跑道延长至2028。
③这是一笔相当重要的交易
首先，它为Arrowhead在RNAi领域的专有技术提供了一定的可信度。TRiMTM平台为包括心脏代谢、肺、神经肌肉和肝脏疾病在内的不同治疗领域的患者开发多种潜在新药。Sarepta的投资是巨大的，肯定期待这些药物中的一种或多种在临床和市场上取得成功。
其次，两家公司完美匹配。Sarepta以其在DMD方面的工作而闻名，像Elevidys基因疗法。交易允许Sarepta利用Arrowhead的TRiM™平台选择新靶点，Arrowhead围绕Sarepta公司所专注的罕见病精准基因医学领域开展分子发现和临床前开发活动。
最后，它为Arrowhead提供了急需的资金。由于大量的研发投资，Arrowhead的运营费用相当庞大。在过去的12个月中，Arrowhead在经营活动中使用了4.629亿美元。
1.2与Sixth Street合作
8月8日，Arrowhead还通过与Sixth Street达成融资协议的形式获得非稀释性资本。该协议包括5亿美元的信贷安排，在交易结束时为Arrowhead提供4亿美元，并根据Arrowhead的意愿提供1亿美元。
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2.1短期债务不构成风险
截至9月30日，Arrowhead拥有1.02685亿美元的现金、现金等价物和限制性现金。随后，Sarepta的预付款应该会大大增加公司的现金。投资总额为5.78276亿美元，流动资产总额为6.95471亿美元，流动负债总额仅为1.03168亿美元，流动比率远高于2.0，表明Arrowhead可以轻松支付短期债务。
2.2现金流充足
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与此同时，11月18日，Arrowhead向FDA提交了一份新药申请（NDA），内容是plozasiran治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），这是一种以异常高的甘油三酯为特征的严重罕见遗传病，目前尚无FDA批准的治疗方法。
GlobalData机构表示，如果获得批准，plozasiran能够有效解决血脂异常管理中未被满足的关键需求，包括家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和家族性高胆固醇血症（FH）；并预测到2032年，plozasiran的销售额将达到约7.07亿美元。
3.1临床实验数据结果积极
新药上市申请提交得到了plozasiran临床研究的SUMMIT计划和3期 PALISADE研究的积极结果的支持。
图2 Plozasiran减少了持续性FCS患者的血浆甘油三酯和APOC3水平
图3 Plozasiran降低了急性胰腺炎的发病率
3.2临床实验数据存在缺陷
图5 PALISADE：FCS患者中plozasiran的随机安慰剂对照III期研究示意
为了缓解其中一些局限性和不确定性，plozasiran正在长期开放标签试验中积极评估，并在严重高甘油三酯血症患者中进行额外的3期研究。
3.3 有望在2025年实现商业化
无论最终结果如何，Arrowhead都有望在2025年推出其第一个商业产品，这对任何生物技术公司来说都是一个重要的里程碑。除了plozasiran，我们也不应忘记Arrowhead合作/许可药物Fazirsiran（Takeda）或Olpasiran（Amgen）的3期临床状态。虽然两家大型制药公司都没有公布有关试验进展的太多细节，但有充分的理由相信这些药物也可以满足关键的医疗需求。
小结
Arrowhead一直致力于开发多种疾病类别的小核酸药物。这种大量管线铺开并行的逻辑，一是基于对科学的信心，二是基于药物迅速通过FDA审批随后销售。该策略导致Arrowhead在实现药物商业化方面落后，并累积一笔庞大的研发支出，一度让投资者失望。
目前Arrowhead正处于一个关键阶段——商业化前夕。小编相信公司领导层已经认识到了他们所应对的商业化的挑战，为了照顾投资者情绪，加强了对心脏代谢疾病和Plozasiran的关注，优先引导Plozasiran走向商业化。
因此，2025年是Arrowhead极为关键的一年，公司的持续经营取决于plozasiran能否实现商业化，否则可能投资者幻灭并陆续离场，公司前景黯淡。
参考资料
https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-submits-new-drug-application-us-fda
https://sixthstreet.com/investment_announce/arrowhead-pharmaceuticals-announces-500-million-strategic-financing-facility-with-sixth-street/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2409368
https://www.globaldata.com/media/pharma/arrowhead-pharmaceuticals-plozarsiran-holds-potential-to-treat-dyslipidemia-says-globaldata/
