NAR丨邓敏团队及合作者揭示STK39促进同源重组修复并介导PARP抑制剂抵抗的分子机制

学术   2024-12-03 14:30  

DNA损伤反应(DNA damage response, DDR)是细胞对DNA损伤的一种复杂反应机制,它通过精细的修复机制来维护基因组的完整性。DDR包括多种修复路径,如修复DNA双链断裂的同源重组修复(Homologous recombination repair, HRR)和非同源末端连接(Non-homologous end joining, NHEJ)。HRR缺陷(HRR deficiency, HRD)是决定肿瘤细胞对PARP抑制剂 (PARP inhibitor, PARPi) 敏感性的关键因素。利用或促进肿瘤HRD来提高PARPi治疗敏感性已成为提高肿瘤治疗效果的可行方案。胰腺腺癌(Pancreatic adenocarcinoma, PAAD)作为全球最致命的癌症之一对传统治疗方式高度抵抗,其5年生存率低于10%。近年来PARPi在存在HRD的PAAD患者中显示出较好疗效,但仅限于携带BRCA1/2突变的患者。开发新的有效治疗策略使更多的PAAD患者也可能从 PARPi中获益成为亟待解决的问题。

今日,中国医学科学院肿瘤医院邓敏研究员团队及合作者在Nucleic Acids Research发表题为STK39-mediated amplification of γ-H2A.X promotes homologous recombination and contributes to PARP inhibitor resistance的研究论文。该论文发现STK39激酶能够增强H2A.X的磷酸化(γ-H2A.X)这一HRR关键信号,进而促进双链断裂的有效修复,介导PAAD患者对PARPi抵抗。研究同时提出,靶向抑制STK39可造成HRD,从而增强PAAD对PARPi的敏感性,这为PAAD治疗提供了新的治疗策略和研究途径


该研究首先发现,在胰腺癌组织中,STK39的表达显著上调,并与较差的总生存率等预后指标密切相关。在分子机制层面,研究表明敲低STK39可显著削弱HRR功能。通过免疫荧光和激酶实验,研究者证实STK39能够直接磷酸化H2A.X,补充并扩展了传统上由ATM介导的H2A.X磷酸化的HRR信号通路。此外,研究进一步发现,在DNA损伤后,ATM能够磷酸化STK39的S401位点,从而促进STK39与MRN复合物的相互作用,并招募STK39至DNA损伤位点。

为了评估靶向STK39的治疗效果,研究者在不同胰腺癌细胞系中进行了深入探讨。在STK39高表达的胰腺癌细胞系中,敲低或抑制STK39显著提高了细胞对DNA双链损伤和PARPi的敏感性;而在STK39低表达的细胞系中,过表达STK39则增强了细胞对DNA双链损伤和PARPi的耐受性。为了进一步验证靶向STK39的临床应用潜力,研究者使用小鼠CDX和PDX模型评估了敲低或抑制STK39对PARPi治疗的影响。结果显示,靶向抑制STK39与PARPi联合治疗显著增强了抗肿瘤疗效,为PAAD治疗提供了一种有前景的策略。

STK39增强H2A.X磷酸化促进HRR功能,介导PARPi抵抗的分子机制

综上,该研究表明在DNA损伤后,ATM通过磷酸化STK39,促进其与MRN复合物的相互作用,并定位于DNA损伤位点,从而进一步磷酸化H2A.X,增强γ-H2A.X信号。该研究首次揭示了除了ATM以外,STK39也能够直接磷酸化H2A.X,这一发现有助于深入理解细胞如何应对DNA损伤,拓展了对DDR途径的认识。此外,靶向抑制STK39能够诱导HRD,显著提高PAAD对PARPi的敏感性,为胰腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和策略。

中国医学科学院肿瘤医院邓敏研究员、易俊林主任医师、梅奥医学中心Zhenkun Lou教授和浙江大学第一附属医院陈莉锋副主任医师为该论文的共同通讯作者。中国医学科学院肿瘤医院徐艺主治医师、李长英博士后和尹欢博士为论文共同第一作者。

原文链接:
https://doi.org/10.1093/nar/gkae1099


制版人:十一



参考文献




1. Huang   R., Zhou   P.-K.  DNA damage repair: historical perspectives, mechanistic pathways and clinical translation for targeted cancer therapy. Sig. Transduct. Target Ther.  2021; 6:254.

2. Patel   P.S., Algouneh   A., Hakem   R.  Exploiting synthetic lethality to target BRCA1/2-deficient tumors: where we stand. Oncogene. 2021; 40:3001–3014.

3. Vergote   I., González-Martín   A., Ray-Coquard   I., Harter   P., Colombo   N., Pujol   P., Lorusso   D., Mirza   M.R., Brasiuniene   B., Madry   R.  et al. .  European experts consensus: BRCA/homologous recombination deficiency testing in first-line ovarian cancer. Ann. Oncol.  2022; 33:276–287.

4. Josiah   S.S., Meor Azlan   N.F., Zhang   J.  Targeting the WNK-SPAK/OSR1 pathway and cation-chloride cotransporters for the therapy of stroke. Int. J. Mol. Sci.  2021; 22:1232.

5. Qiu   Z., Dong   B., Guo   W., Piotr   R., Longmore   G., Yang   X., Yu   Z., Deng   J., Evers   B.M., Wu   Y.  STK39 promotes breast cancer invasion and metastasis by increasing SNAI1 activity upon phosphorylation. Theranostics. 2021; 11:7658–7670.

6. Zhang   C., Wang   X., Fang   D., Xu   P., Mo   X., Hu   C., Abdelatty   A., Wang   M., Xu   H., Sun   Q.  et al. .  STK39 is a novel kinase contributing to the progression of hepatocellular carcinoma by the PLK1/ERK signaling pathway. Theranostics. 2021; 11:2108–2122.

7. Siegel   R.L., Miller   K.D., Wagle   N.S., Jemal   A.  Cancer statistics, 2023. CA A Cancer J Clini.  2023; 73:17–48.

8. Sung   H., Ferlay   J., Siegel   R.L., Laversanne   M., Soerjomataram   I., Jemal   A., Bray   F.  Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA A Cancer J Clin. 2021; 71:209–249.

9. Zheng   R., Zhang   S., Zeng   H., Wang   S., Sun   K., Chen   R., Li   L., Wei   W., He   J.  Cancer incidence and mortality in China, 2016. J. Natl Cancer Center. 2022; 2:1–9.

10. Park   W., Chawla   A., O’Reilly   E.M  Pancreatic cancer: a review. JAMA. 2021; 326:851.

11. Delle Cave   D.  Emerging therapeutic options in pancreatic cancer management. Int. J. Mol. Sci.  2024; 25:1929.

12. Hussmann   J.A., Ling   J., Ravisankar   P., Yan   J., Cirincione   A., Xu   A., Simpson   D., Yang   D., Bothmer   A., Cotta-Ramusino   C.  et al. .  Mapping the genetic landscape of DNA double-strand break repair. Cell. 2021; 184:5653–5669.

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