在严重的 COVID-19 感染中，血栓是导致发病率和死亡率的主要因素。临床症状包括 D-二聚体升高、凝血时间延长和轻度血小板减少症，至少 20% 的 ICU 患者会发生静脉血栓和微血栓等事件。肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 是一种抗血小板因子 4 (PF4) 和肝素（H）的抗体导致血栓形成的疾病，而血小板活化抗体在此过程中起着关键作用。
在 COVID-19 患者中，即使没有先前接触过肝素，也发现了类似的 PF4/H 反应性抗体。这些抗体与针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 (RBD) 的抗体相关。COVID-19 患者体内的一些 RBD 特异性抗体与 HIT 抗体具有共同的结构特征 (详见温仁人团队于2023年发表于Blood的另一篇文章https://doi.org/10.1182/blood.2022017612)，特别是长重链互补决定区 3 (HCDR3) 基序，如“RKH”和“Y5”序列。这些抗体能够激活血小板，这表明 SARS-CoV-2 感染可能会引发类似于 HIT 中发现的促血栓抗体的产生，从而导致重症 COVID-19 患者出现血栓。
近日，Versiti血液研究所，威斯康星医学院温仁人教授在Blood发表了题为Prothrombotic Antibodies Targeting the Spike Protein's Receptor-Binding Domain in Severe COVID-19的研究论文，通过克隆和研究重症COVID-19病人血小板激活抗体，阐述了抗体导致重症COVID-19患者发生血栓的分子机制，并为诊断和治疗提供了新的思路。
作者对 130 名住院患者在 COVID-19 诊断后 3.6 天采集的样本进行了研究，80% 的患者具有识别肝素和血小板因子 4 (PF4/H) 复合物的 IgG 抗体，41% 的患者具有诱导 CpG 处理的正常血小板中 PF4 依赖性 P-选择素表达的抗体。与 HIT 不同，无论最近是否接触过肝素，在 COVID-19 患者中都发现了 PF4/H 反应性和血小板活化抗体。值得注意的是，PF4/H 反应性 IgG 抗体与针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 (RBD) 的抗体相关。此外，向 COVID-19 血浆中引入外源性 RBD 或去除其中的 RBD 反应性 IgG 或从 COVID-19 血浆中纯化的 IgG 均会显著降低其激活血小板的能力。从 COVID-19 患者的外周血 B 细胞克隆出了能够激活血小板的 RBD 特异性抗体。这些抗体在重链互补决定区 3 (HCDR3) 中具有与在致病性 HIT 抗体中发现的序列基序相似的序列基序。此外，具有这些 HCDR3 特征的 IgG+ B 细胞在重症 COVID-19 患者中显著扩增。重要的是，COVID-19 患者体内存在的血小板活化抗体与血浆中血小板 α 颗粒蛋白的特定升高有关，并与炎症和组织损伤标志物呈正相关，表明这些抗体在患者体内具有功能性。COVID-19 患者体内某些 RBD 特异性抗体与 HIT 典型的致病抗体在功能和结构上存在相似性，这表明 RBD 特异性抗体可能导致 COVID-19 血栓形成的一种新机制。
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参考文献
1. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120-128.
2. Zhu W, Zheng Y, Yu M, et al. Cloned antibodies from patients with HIT provide new clues to HIT pathogenesis. Blood. 2023;141(9):1060-1069.
3. Gu SX, Tyagi T, Jain K, et al. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation. Nat Rev Cardiol. 2020.
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