SHORT综合征由PIK3R1基因中的显性功能丧失突变引起，该基因编码三种调节PI3K通路激活的蛋白亚型（p50α、p55α和p85α）。患者通常表现出代谢异常，如胰岛素抵抗和脂肪营养不良，同时伴随骨骼发育问题，包括生长障碍和不同程度的形态畸形【1-3】。然而，PIK3R1突变在SHORT综合征中的致病机制仍然不完全明了。在之前的研究中，通过大规模正向遗传学筛选，张召等人发现了teeny小鼠突变体，这种小鼠表现出类似SHORT综合征的严重代谢表型，包括胰岛素抵抗、高血糖、脂肪营养不良、脂肪肝和生长迟缓【4】。teeny表型的致病基因定位在Kbtbd2，这是一个功能尚不明确的基因。张召等人证实，KBTBD2在胰岛素信号通路中起着关键调节作用，维持脂肪组织的胰岛素敏感性【4-5】。然而，关于为什么teeny小鼠表现出生长迟缓这一关键问题仍未解答。近日，美国德克萨斯大学西南医学中心的张召团队在Cell Death and Differentiation杂志上在线发表了题为KBTBD2 controls bone development by regulating IGF-1 signaling during osteoblast differentiation的研究论文。该研究通过使用不同的小鼠模型和体外细胞实验，揭示了KBTBD2在成骨细胞分化及SHORT综合征发病中的关键作用。研究团队通过四种小鼠模型（Kbtbd2全身敲除、两种骨骼特异性Kbtbd2敲除和3xFlag-Kbtbd2基因敲入小鼠）探索了KBTBD2在骨骼发育中的作用。研究发现，KBTBD2是骨骼发育过程中成骨细胞分化的一个新型调节因子。作为E3泛素连接酶，KBTBD2通过调节p85α的蛋白丰度，影响IGF-1刺激的PI3K/AKT信号通路的激活。此外，研究人员还发现，SHORT综合征患者中大多数p85α突变削弱了p85α与KBTBD2的结合能力，这表明IGF-1介导的AKT激活受损，并且这一机制可能在SHORT综合征的发病中起着重要作用。该研究揭示了KBTBD2作为新的成骨细胞分化调节因子，并发现PIK3R1突变通过KBTBD2失调导致SHORT综合征的一个未知机制。这一发现不仅为SHORT综合征的发病机制提供了新的见解，还为骨骼发育和相关疾病的研究开辟了新的方向。研究人员表示，未来可能通过靶向KBTBD2或其相关信号通路，开发出新的治疗策略，改善骨发育障碍和骨密度失衡等疾病。德州大学西南医学中心助理教授张召为论文的通讯作者，博士后寻禹和蒋怡翱为该论文的共同第一作者。https://www.nature.com/articles/s41418-024-01416-0制版人：十一
1. Chudasama K.K. et al. SHORT syndrome with partial lipodystrophy due to impaired phosphatidylinositol 3 kinase signaling. Am J Hum Genet. 2013;93:150–7.
2. Dyment D.A. et al. Mutations in PIK3R1 cause SHORT syndrome. Am J Hum Genet. 2013;93:158–66.
3. Thauvin-Robinet C. et al. PIK3R1 mutations cause syndromic insulin resistance with lipoatrophy. Am J Hum Genet. 2013;93:141–9.
4. Zhang Z. et al. Insulin resistance and diabetes caused by genetic or diet-induced KBTBD2 deficiency in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E6418–E6426.
5. Zhang Z. et al. Tissue-specific disruption of Kbtbd2 uncovers adipocyte-intrinsic and -extrinsic features of the teeny lipodystrophy syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:11829–35.
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