棕榈酰化作为一种动态的翻译后修饰，对蛋白质的运输、定位、稳定性以及蛋白质间的相互作用具有重要调控作用，进而影响众多生物学过程[1]。铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡方式，以其显著的脂质过氧化特征而与凋亡和坏死等细胞死亡形式相区别[2-4]。近年来研究表明，铁死亡在抑制肿瘤生长和转移以及对靶向和免疫疗法的响应中扮演着重要角色，因此它可能成为抗癌治疗的新策略[5,6]。然而，关于棕榈酰化在铁死亡调控机制中的具体作用，目前尚缺乏深入的认识。
2025年1月20日，深圳湾实验室肿瘤研究所尹成骞课题组在Nature Communications杂志在线发表研究论文Palmitoylation-dependent regulation of GPX4 suppresses ferroptosis。该研究揭示了调节GPX4棕榈酰化的复杂网络，强调了其在调节铁死亡敏感性中的关键作用。这项工作不仅加深了我们对GPX4的棕榈酰化与去棕榈酰化之间的这种动态相互作用的理解，也为与铁死亡相关的疾病的治疗干预提供了一个有前景的靶点。
研究团队在系统筛选了约3200种代谢相关的小分子后，发现2-溴棕榈酸（2-BP）能够显著提高肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。作为一种稳定的棕榈酸衍生物，2-BP不仅可以抑制与脂质代谢相关的酶，还能够通过影响蛋白质的棕榈酰化改变其功能。进一步研究发现，2-BP对铁死亡的增强作用主要通过其对谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的棕榈酰化调控实现。
在哺乳动物细胞中，GPX4是唯一一种利用谷胱甘肽（GSH）作为辅因子，将细胞膜上的有毒脂质过氧化物（L-OOH）转化为无毒的脂质醇（L-OH）的抗氧化酶，从而发挥着铁死亡过程中的核心抑制作用[7-9]。研究团队发现其在半胱氨酸66位点上可发生可逆棕榈酰化。这一修饰由酰基转移酶ZDHHC20催化，能够显著提高GPX4的蛋白质稳定性。相反，当通过敲低ZDHHC20或使用2-BP抑制棕榈酰化时，GPX4的稳定性降低，肿瘤细胞对铁死亡的敏感性增强。此外，研究团队还鉴定了APT2作为GPX4的去棕榈酰化酶，其作用是去除GPX4上的棕榈酰化修饰，从而降低蛋白质稳定性并增强铁死亡的易感性。通过遗传干预或药理学抑制APT2，例如使用ML349，能够进一步增加GPX4的棕榈酰化水平，从而使肿瘤细胞更具抗铁死亡的能力。
研究团队通过一系列体内实验，进一步深入探讨了2-溴棕榈酸（2-BP）以及GPX4棕榈酰化在调控铁死亡和肿瘤进展中的作用。首先，在异种移植和原位肿瘤模型中，研究团队发现2-BP显著增强了铁死亡的发生。具体而言，当使用2-BP处理肿瘤移植模型时，铁死亡相关标志物显著上调，例如4-羟基壬烯醛（4-HNE）的表达水平增加，以及PTGS2 mRNA的表达量显著提高，这些均表明脂质过氧化水平显著升高，从而进一步触发铁死亡。重要的是，这些效应可以通过铁死亡抑制剂（如Liproxstatin-1）逆转，明确证实了2-BP主要通过促进铁死亡而发挥作用，而非其他细胞死亡形式。
在研究肿瘤转移时，研究团队利用尾静脉注射模型，观察肿瘤细胞通过血管扩散至肺部的能力。结果表明，2-BP能够显著抑制肿瘤细胞的转移，这一现象也与铁死亡的增强直接相关。进一步分析发现，GPX4的棕榈酰化抑制会降低其稳定性，从而削弱其抗铁死亡的能力，使肿瘤细胞在血液循环中的生存力显著下降。这表明通过调控GPX4的棕榈酰化，可以有效抑制肿瘤的血管转移。
在化学诱导的结直肠癌模型中，研究团队探索了APT2对GPX4棕榈酰化的调控作用及其对癌症进展的影响。在该模型中，APT2的敲除显著加剧了癌症的进展，包括肿瘤体积增加、肿瘤负荷升高以及肿瘤侵袭能力增强。这一结果主要归因于APT2敲除导致GPX4棕榈酰化水平的增加，从而稳定GPX4蛋白并抑制铁死亡的发生。组织学分析进一步验证了这一点，在APT2敲除的小鼠肿瘤中，GPX4蛋白的表达显著增加，而脂质过氧化标志物4-HNE的水平显著降低，表明铁死亡受到明显抑制。
总的来说，本研究首次揭示了GPX4棕榈酰化修饰在铁死亡调控中的核心作用，阐明了调节GPX4棕榈酰化-去棕榈酰化循环对疾病治疗的潜在价值。这一重要发现不仅深化了对铁死亡调控机制的认识，还为开发以铁死亡为靶点的癌症治疗策略提供了新的科学依据和实践方向。
图1 GPX4棕榈酰化调控铁死亡的机制示意图
深圳湾实验室肿瘤研究所特聘研究员尹成骞为本文通讯作者。深圳湾实验室助理研究员黄斌博士、研究助理王慧、博士后郝梦博士和山东大学博士后刘硕博士为本文共同第一作者。深圳湾实验室生化分析平台、多组学质谱平台、生物成像平台以及动物实验中心在技术方面提供了重要帮助。本研究获得了国家重点研发计划、深圳市医学研究专项资金、国家自然科学基金以及深圳湾实验室的经费资助。
参考文献
Palmitoylation-dependent regulation of GPX4 suppresses ferroptosis
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56344-5
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