2025年1月21日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超课题组和南京医科大学孙书宏课题组及Scripps研究所William E. Balch课题组合作在Cell Reports Medicine杂志上发表题为“Spatial Covariance Reveals Isothiocyanate Natural Products Adjust Redox Stress to Restore Function in Alpha-1-Antitrypsin Deficiency (AATD)”的研究。该研究整合基于细胞疾病模型的高通量药物筛选与基于人群突变信息的高斯过程机器学习算法，揭示了十字花科蔬菜中富含的异硫氰酸酯及硫氰酸酯促进AAT致病突变体分泌和功能的分子机制，为后续针对AATD疾病的临床试验奠定了基础。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, AATD）是由α1-抗胰蛋白酶（Alpha-1 Antitrypsin，AAT）基因突变引起的单基因遗传病，收录于中国第二批罕见病目录。AAT是人体内含量最高的蛋白酶抑制剂，由肝脏合成并分泌至血液中进入循环系统。它主要的生物学功能是抑制肺部中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil elastase, NE），从而保护肺部组织不被蛋白酶降解。AAT是典型的亚稳态蛋白，人群中的突变会造成该蛋白在肝脏中错误折叠并发生聚集而引发肝炎、肝纤维化和肝癌等肝病症状。同时，AAT的错误折叠会导致分泌的AAT急剧减少，使得肺部的AAT功能缺失而导致肺气肿和慢性阻塞性肺病。目前该疾病唯一针对性的疗法为酶替代法，但治疗成本高且疗效并不明确，所以针对该疾病发现新的治疗方案具有非常重要的意义。
2025年1月21日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超课题组和南京医科大学孙书宏课题组及Scripps研究所William E. Balch课题组合作在Cell Reports Medicine杂志上发表题为“Spatial Covariance Reveals Isothiocyanate Natural Products Adjust Redox Stress to Restore Function in Alpha-1-Antitrypsin Deficiency (AATD)”的研究。该研究整合基于细胞疾病模型的高通量药物筛选与基于人群突变信息的高斯过程机器学习算法，揭示了十字花科蔬菜中富含的异硫氰酸酯及硫氰酸酯促进AAT致病突变体分泌和功能的分子机制，为后续针对AATD疾病的临床试验奠定了基础。
研究团队首先基于AATD的细胞疾病模型利用AlphaScreen技术进行了高通量筛选从Maybridg化合物库约一万五千个小分子中获得了能促进AAT致病突变的分泌和功能新型小分子MPTC。由于MPTC具有硫氰酸根生物活性基团，研究者猜测在自然界广泛存在的异硫氰酸酯也具有同样功能。利用AATD疾病模型包括人来源的iPSC模型进行实验验证，研究团队发现在十字花科蔬菜，比如水田芥、西兰花、卷心菜中富含的异硫氰酸苯乙酯（PEITC）也能促进AAT致病突变的分泌和功能。同时，研究者发现MPTC/PEITC作用于内质网中蛋白质二硫键异构酶家族成员PDIA4，调控了细胞内氧化应激状态，稳定了AAT致病突变的功能性单体构象，并且促进了其分泌与功能。虽然MPTC/PEITC不能阻止AAT突变在细胞内的毒性聚集，研究人员发现将MPTC/PEITC与自噬的激活剂卡马西平（carbamazepine）联用后既能清除细胞内的毒性聚集体，又促进AAT单体的分泌与功能，为同时治疗AATD的肝病症状及肺病症状提供了新的途径。
距今为止，人群中AAT基因上已有>600个突变被报道，其中有很多突变会导致AATD及慢性阻塞性肺病。研究团队利用高斯过程（Gaussian process, GP）机器学习分析并预测AAT人群突变在进化中形成的空间共变信息（Spatial Covariance, SCV），揭示了AAT每个氨基酸残基对MPTC/PEITC的响应机制。研究人员发现MPTC/PEITC对绝大部分AAT突变都有效。研究人员进一步将响应的突变分为两类，一类突变位于AAT结构上特定区域， MPTC或PEITC在促进这些突变分泌和功能的同时并不引发AAT的毒性聚集，所以不需要与自噬激活剂联用。而另一类突变则需要MPTC/PEITC与自噬激活剂联用才能在促进其分泌与功能的情况下同时清除AAT突变的毒性聚集体。这些结果为AATD的精准治疗提供了实验及理论的依据。
综上所述，该工作发现了十字花科植物如水田芥、西兰花、卷心菜中广泛存在的异硫氰酸酯及硫氰酸酯能促进AAT致病突变的分泌与功能，揭示了这些化合物作用的分子与细胞生物学机制，同时利用机器学习为人群中AATD不同致病突变的精准治疗带来了新的启示。
十字花科植物中的天然化学产物能改善AAT致病突变的功能
南京医科大学孙书宏博士与深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超研究员为本文的共同第一作者与共同通讯作者。Scripps研究所William E. Balch 教授为本文共同通讯作者。Scripps研究所赵培和胡俊岩博士以及中国科学院生物物理研究所王曦副研究员也参与了该研究。深圳湾实验室王超课题组主要关注细胞内蛋白质稳态调控，并针对蛋白质错误折叠疾病进行药物开发。近年做出多项创新成果：1) 开发新型机器学习算法来揭示人群中蛋白突变体在细胞中各异的致病机制及对不同药物的响应机制以发现新的精准药物靶点（Cell Reports, 2018; Structure, 2022）。2) 阐明了表观遗传及分子伴侣影响蛋白稳态的新机制以精准治疗罕见的神经退行性疾病（Nat. Commun., 2019; Hum. Mol. Genet., 2020）。3) 利用机器学习算法及蛋白稳态调控的小分子发现治疗遗传性罕见病的新途径（Cell Reports Medicine., 2025; Nat. Commun., 2024; Cell Chemical Biology, 2023）。实验室长期招聘计算生物学、细胞生物学、生物化学、生物物理、与分子生物学等方向博士后与博士研究生。感兴趣者可联系王超老师（chaowang@szbl.ac.cn）。
Spatial Covariance Reveals Isothiocyanate Natural Products Adjust Redox Stress to Restore Function in Alpha-1-Antitrypsin Deficiency (AATD)
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00688-8
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