当命运的齿轮开始转动，往往只是在一个平凡不过的午后。刚刚从Schneewind教授房间里走出来的陈新海，已经记不清具体的聊天内容了。“其实Olaf很友好，但我当时的口语还不是很流利，我非常的紧张。”彼时，芝加哥大学微生物系的Olaf Schneewind来到中国进行学术交流，有幸通过一位资深教授介绍，陈新海结识了这位学术大牛。“Olaf是全球首屈一指的金黄色葡萄球菌（金葡菌）研究专家，而我那时只是国内一个默默无闻的副研究员。”陈新海回忆道：“但是没想到，他后来跟我的朋友说，对我非常满意。”
不久后，陈新海收到来自Olaf实验室的博士后offer，他依然不敢把心放进肚子里。“我知道不少科研人员，因为拖家带口，不得不放弃出国深造的机会。但是，当我回家把这个消息告诉妻子时，却得到了她的大力支持。”聊起往昔，陈新海充满感激：“非常感谢我的太太，因为她的理解和付出，我可以毫无后顾之忧地 为了学术梦想全力以赴。”
因为陈新海在本硕博研究阶段受到过系统的生物化学、微生物感染和免疫方面的训练，来到美国，Olaf把细菌感染免疫方面的工作交给了他。“Olaf当时想开发一些疫苗和抗体来预防和治疗金葡菌的感染，刚好他手里有一些候选物，想让我把它做起来。”万事开头难，陈新海回忆道：“刚开始我认为抗体是偏应用的，不知道怎么往基础方面拓展，沮丧了很久。Olaf一直耐心和我沟通，推荐我一些好的文献。在阅读了大量文献之后，我发现这个课题确实没有那么简单。虽说抗体是偏应用的，但其实很多基础的东西还不清楚。展开在我面前的，其实是一片汪洋大海。”
陈新海课题组合影
一次，陈新海利用不同细胞表达抗体时，意外发现某些细胞表达出的抗体没有功能。“明明是一样的抗体序列，为什么有的细胞能够表达功能，而有的细胞却不行？”陈新海没有放过这个细节。一番求证后，他发现抗体还有一个糖基化的修饰。“虽然氨基酸序列都是一模一样，但每个细胞的糖基化是不一样的，于是我们去做了质谱，证实确实如此。”在Olaf的帮助下，陈新海邀请到当时糖基化领域的专家Lai-Xi Wang教授（马里兰大学）共同合作。通过体外对抗体恒定区糖基化的编辑，他们最终确定了高半乳糖和无岩藻糖是最优的糖基化类型，证明不同宿主细胞表达相同氨基酸的抗体会因为恒定区糖基化不同导致抗感染活性迥异，这一结论发表在2020年的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，为后续研发更高效的金葡菌抗体药物提供了实践依据。
仅2019 年，金葡菌感染就导致全球超过100万人死亡，耐甲氧西林的金葡菌被世卫组织列为十大最危险的超级细菌之一。然而，抗金葡菌免疫疗法的开发却屡屡受挫。陈新海在做针对金葡菌抗体改造的时候，发现它不能很好地维持宿主里面的半衰期。“SpA蛋白可以结合抗体的 Fcγ区域，导致抗体功能丧失。我们对Fcγ进行改造，让Fcγ区域不能跟蛋白结合，来释放抗体本身的功能。这个抗体在动物里的半衰期是没有问题的，但它的位点跟另一个受体的位点重叠了，所以可能在人身上没有效果。”
陈新海和他的同事们试了很多办法进行改造，几个月后，他偶然看到一篇报道，感觉某几个位点可能是重要的。经过筛选，他发现其中3-4个位点如果基于突变的情况下再突变，就可以发挥功效。“高兴了没多久，我们又遇到了新的问题——在人相关的实验时有用，但放到小鼠里面又没用了。”这时，陈新海决定更换人源化基因的小鼠model往下做。一番努力后，陈新海找到了既屏蔽 SpA 抑制功能又保证抗体活性的恒定区 Fcγ优化策略，体内外证明了逆转恒定区免疫逃逸策略是开发有效抗体药物的新途径，靶向恒定区抑制因子是研发新型疫苗的重要思路。这一结果发表在2022年的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，同时受到美国国家科学院院士Rino Rappuoli的关注和好评。
“SpA蛋白的抑制功能有一定的选择性和偏好性，它不会让细菌那么容易地逃脱它的免疫，一旦逃脱了，抗体就不行了。人和小鼠受体的序列不一样，它跟抗体的亲和力也不一样。我们改造的时候就要严谨，既要考虑老鼠，也要考虑人。”经过几轮改造，陈新海和同事们把抗体从原来的野生型变到可以兼容很多功能的抗体。他们的成果申请到了三项专利，并受到多家生物医药企业的关注。这些专利分别授权给美国强生制药公司（JANSSEN）和美国 IMMUNARTES 公司，用来开发抗金葡菌感染疫苗和抗体疗法。
此时，手握多篇一流杂志一作的陈新海依然有自己的“意难平”。“2016年我就发现相同抗体在不同小鼠品系中功能不一样，但是不知道为什么。”五年来，陈新海尝试了各种不同的条件，却一直未有突破。“有一天我突然想到，固有免疫细胞跟抗菌密切相关，表面也有很多抗体相关受体，会不会跟这些受体表达模式有关。”经过反复实验，陈新海最终证明中性粒细胞上的 FcγRIV 和 CR3 的表达水平是影响抗体功能的重要因素。后来，这一成果被顺利发布在2023年的PNAS上，对抗体下游遗传多样性的深入研究以及对所有领域的疫苗和抗体的开发、优化、选择起到了普遍指导意义。
不幸发生之前，往往是早有征兆的。“出国之前我就知道Olaf身患肿瘤，正在接受治疗。但是他的工作热情太高，状态太好，我很难将他和癌症病人划上等号。”Olaf课题组有十几个博士后，聊起每个人的研究方向，他都能侃侃而谈。“Olaf经常和我们沟通课题进展，他看过的文献基本上过目不忘，每次跟我聊起来几乎都可以把每篇不同的文献串联起来讲，给我的震撼很大。”
2018年，基于过去在细菌感染领域做出的卓越贡献，Olaf Schneewind被美国科学院评选为院士。“我印象很深的一次，Olaf在去ICU的路上跟我说：‘你过来，我跟你讨论一下课题。’还有一次，因为肿瘤转移到脑子了，他去做手术，第二天头上打个包就来开组会了。”
与恩师的点点滴滴，陈新海仍然历历在目：“Olaf会跟我说你要用这个技术，然后给我一堆文献，让我去实现这个技术。其实这些方法都是次要的，他更多的是给我一个idea和原则，让我有问题随时来找他，他会尽最大所能帮助我。他的presentation也非常精彩，感召力和思维逻辑都非常强，是个极富人格魅力的人。”可是，好景不长，2019年Olaf因为肿瘤治疗期间不幸被感染并导致败血症，最终器官衰竭去世。他走后，陈新海和其他组员一并转入了他太太Dominique Missiakas的课题组。
Missiakas教授给新成员们的自由度非常大，陈新海可以在这里心无旁骛地继续之前的研究。“我人生中遇到过几位好导师，一位是我的硕士导师何华勤，他非常努力地为我们创造最好的实验条件，点燃了我的热爱，开启了我的科研人生。还有就是Olaf和Dominique，他们鼓励我走出去，更自信一点，去看更大的世界，探索更多的未知。可以说没有他们，就没有今天的我。”
因为曾被善待过，陈新海更加渴望如此对待自己课题组的年轻人。2022年，陈新海加入深圳湾实验室传染病研究所担任特聘研究员，成立了自己的实验室。科研助理吴丹芝接受采访时说：“有段时间实验进行的并不顺利，导致我陷入自我怀疑。陈老师发现我情绪低落后，没有指责我，而是主动与我分享他以前的科研故事，耐心地鼓励和开导我，让我走出了人生低谷。”课题组博士后段倩玉说：“陈老师非常注重每个人的全面发展，除了平常训练大家的科研动手能力外，还注重提高大家学术报告的能力。他每周都会和我们开组会，训练我们的演讲能力，鼓励我们和他一样，走出去，发出自己的声音。”
“走出去，发出自己的声音。”是Olaf时常对陈新海的念叨。斯人已去，言犹在耳。在人类的群星闪耀处，他的英魂始终与他的“孩子们”同在，与他们一起并列在顶级期刊的作者名单里，镌刻在抗金葡菌科研征途的里程碑上。真正卓越的科学家，他们的精神永不磨灭，因为整个人类历史都沐浴在他们智慧的荣光当中。
谈及自己在抗金葡菌研究领域的同行水平，陈新海扬起了嘴角：“目前为止，我们的成果在同行当中还算是拿得出手的。”在深圳湾实验室，陈新海和他的组员们将通过理解宿主和微生物之间的共同演化，进行以下三方面的研究：1.细菌抗体功能调控研究；2.特定抗原表位抗体开发；3.细菌的适应性研究。如今的他，眼神笃定，笑容自信。未来的路，他会继续挥舞着Olaf递过来的接力棒，全情投入到这场人类与细菌之间旷日持久的战役当中。“希望有一天，我也能成为Olaf那样的人。”陈新海笑着说。
陈新海博士于2015年在中山大学获得博士学位，2015-2016在中山大学医学院从事特聘副研究员工作。2016年7月起在芝加哥大学微生物系Olaf Schneewind和Dominique Missiakas教授实验室从事抗感染免疫学工作，2022年加入深圳湾实验室传染病研究所任特聘研究员。
陈新海博士长期致力于细菌感染与宿主免疫保护互作的研究，从不同角度探究细菌免疫逃逸机制和宿主免疫保护机制；并根据发现的靶点研发新型的免疫疗法，为重要细菌感染的防治提供生物学基础。近五年以第一或通讯作者在PNAS、Annu Rev Microbiol、EMBO Rep、J Infect Dis等多个杂志发表文章；拥有专利4项，其中三项分别授权给美国强生制药公司（JANSSEN）和美国 IMMUNARTES 公司开发抗金葡菌感染疫苗和抗体疗法。
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撰稿 | 姬 二 鲍 啦
编辑 | 白 白
责编 | 远 山
