深圳湾实验室2024科研成果回顾

学术 2025-01-27 08:01 广东

过去一年，深圳湾实验室取得了多项研究突破，快来和湾豆一起回顾2024年的科研成果吧！以下成果据各课题组、实验室官网整理。

黄湧/陈杰安课题组: 通过NHC-HBD催化酰胺键断裂构建轴手性化合物

酰胺键是自然界中最常见的官能团之一，在有机化学、药物化学和生命科学中均有重要的应用。但由于其较高的共振能（约19-26 kcal/mol），酰胺键的断裂至今仍是有机化学的一大挑战。香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员团队一直致力于氮杂环卡宾（N-heterocyclic carbene, NHC）的不对称催化并取得了系统性的研究成果。代表性工作有：NHC参与的非共价催化不对称反应（Nat. Commun. 2014, 5, 3437; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Cell Rep. Phy. Sci. 2021, 2, 100490）、NHC参与的质子转移反应（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8503; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7410）、NHC与氢键供体（H-Bonding Donor, HBD）嵌合物的设计及应用（ACS Catal. 2021, 11, 6316; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202040）。受到前期工作的启发，研究团队利用新发展的一类双官能团氮杂环卡宾催化剂（NHC-HBD）成功实现内酰胺C-N键活化，以联芳基内酰胺化合物的酰胺键断裂构建多种C-C轴手性化合物。该成果在线发表于《自然通讯》（Nat. Commun. 2024, 15, 496. DOI: 10.1038/s41467-024-44756-8）。

李子刚/尹丰课题组在多肽/蛋白质可逆化学修饰方法学取得新进展

深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心/北京大学深圳研究生院李子刚/尹丰课题组开发了一种基于吡啶盐的多肽/蛋白质可逆化学修饰方法学。该成果已发表在J. Am. Chem. Soc. 上，标题为“Traceless Peptide and Protein Modification via Rational Tuning of Pyridiniums”。

顾峥课题组研发用于人脑PET的创新性双叠层、多分辨率探测器

深圳湾实验室生物医学工程研究所顾峥课题组在生物医学成像领域权威期刊Physics in Medicine & Biology上发表了题为“A multi-resolution TOF-DOI detector for human brain dedicated PET scanner”的研究论文。该工作研发了一种创新性双叠层、多分辨率PET探测器，其中上层晶体解码了1.53mm晶体像素以实现高空间分辨率，下层晶体达到了优于300ps的飞行时间（Time of flight, TOF）分辨率以及4.1mm的作用深度（Depth of interaction, DOI）分辨率，晶体总厚度为21mm保证了高探测效率。该探测器为下一代高空间分辨、高灵敏度人脑PET系统研制奠定了核心技术基础。

唐啸宇、葛韵课题组构建半合成平台助力膜海鞘素类药物的高效生产和功能探索

唐啸宇/葛韵团队结合合成生物学和有机化学，对海洋天然产物膜海鞘素的菌株进行了筛选，发酵条件优化，基因编辑和发酵生产。在此平台基础上，作者通过化学半合成制备了商品化药物脱氢膜海鞘素B，解决了目前其化学合成繁琐、收率低的问题。此外，作者又通过化学半合成制备了膜海鞘素衍生物，进行了构效关系研究，阐明了主环羟基对活性的重要性。最后，作者通过化学半合成制备膜海鞘素分子探针，对膜海鞘素的作用机制进行了探究，验证了PPT1为其抑制癌细胞生长的一个可能的作用靶点。这一工作可能为结构复杂的天然产物研究提供一个新的范例。上述工作近日在线发表在Angewandte Chemie International Edition。

李磊团队与合作者开发分析方法识别新型肿瘤易感基因

深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队与合作者近期在Nature Communications发表两篇研究论文。一篇为“A distinct class of pan-cancer susceptibility genes revealed by alternative polyadenylation transcriptome-wide association study”开发了一种全新的APA全转录组关联分析方法，识别了一类独特的肿瘤易感基因。另一篇为“Immune-response 3′UTR alternative polyadenylation quantitative trait loci contribute to variation in human complex traits and diseases”，首次报告免疫应答3′非翻译区选择性多聚腺苷酸化(APA)关联遗传位点可以解释人类复杂疾病。这两项研究为我们深入了解非编码区域变异在癌症发生、进展中功能提供了重要线索，也为鉴定复杂疾病风险易感基因提供新的视角。

饶浪团队与合作者开发新型仿生囊泡修复心肌缺血/再灌注损伤

深圳湾实验室饶浪团队与中国医学科学院/北京协和医学院阜外医院杨跃进团队合作，开发了一种新型细胞膜仿生囊泡用于修复心肌缺血/再灌注损伤。该成果已发表在ACS Nano上，标题为“Triple Hybrid Cellular Nanovesicles Promote Cardiac Repair after Ischemic Reperfusion”，并入选同期封面论文。

郭腾飞课题组揭示小胶质细胞激活标记物与阿尔茨海默病核心病理和突触前膜蛋白损伤的复杂关系

深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在神经病理领域权威期刊Annals of Neurology 发表了题为“Microglial reactivity correlates with presynaptic loss independent of β-amyloid and tau”的研究论文。该工作基于深圳湾实验室牵头建立的“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列揭示了脑脊液中小胶质细胞标志物sTREM2与AD病理特征（Aβ、tau）、突触前损伤的关联，首次从临床角度揭示了小胶质细胞TREM2信号表达与突触前损伤的关联，并结合国外ADNI队列完成了独立验证。

李磊团队与合作者发现胶质母细胞瘤的潜在新靶点并揭示其作用机制

深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊与西湖大学谢琦及匹兹堡大学Jeremy N. Rich团队在Cell Discovery 杂志发表题为“RBBP6 maintains glioblastoma stem cells through CPSF3-dependent alternative polyadenylation”的研究论文。该研究利用体内结合体外的CRISPR-Cas9筛选策略，发现泛素连接酶RBBP6通过调控选择性多聚腺苷酸化促进胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cell, GSC）的增殖、自我更新及肿瘤生长。这项研究确定了RBBP6调控选择性多聚腺苷酸化影响MYC的表达，靶向RBBP6-CPSF3轴，可以抑制胶质母细胞瘤的生长，为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点提供了支持。

刘文军团队与中国科学院微生物研究所合作揭示病毒性肺炎治疗的新靶点

深圳湾实验室传染病研究所刘文军团队和中国科学院微生物研究所合作在Cell 杂志子刊、美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）会刊Molecular Therapy 上发表了题为“The extracellular cyclophilin A-integrin β2 complex as a therapeutic target of viral pneumonia”的研究论文。该研究发现，胞外cyclophilin A (eCypA)- integrin β2信号介导了病毒诱导的炎症反应，并证明了eCypA-integrin β2复合物是治疗病毒性肺炎的潜在靶点。

郭腾飞团队报道血浆Aβ生物标记物能更早提示阿尔茨海默病Aβ病理异常变化

深圳湾实验室郭腾飞课题组在神经病理领域权威期刊Neurology 杂志上发表了一篇题为“Association of β-Amyloid, microglial activation, cortical thickness, and metabolism in older adults without dementia”的研究论文。该工作揭示了在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发病早期（健康对照老人，AD临床前期和MCI病人）人群中，血浆β-淀粉样蛋白水平与脑脊液和Aβ PET测量的Aβ病理以及大脑皮层厚度、葡萄糖代谢和小胶质细胞激活之间的关系，为理解AD发病早期Aβ病理、皮层厚度、葡萄糖代谢及小胶质细胞激活之间的关系提供了新的体液生物标记物和影像学证据。课题组助理研究员蔡月博士为论文第一作者，郭腾飞研究员为通讯作者。

邓麟课题组及合作者发现VPS13家族蛋白SHIP164在早内吞体货物分选中的新功能和新机制

华中科技大学基础医学院/细胞架构研究中心季维克课题组和深圳湾实验室邓麟课题组合作在Cell Discovery在线发表了题为“Biogenesis of Rab14-positive endosome buds at Golgi–endosome contacts by the RhoBTB3–SHIP164–Vps26B complex”的研究论文。该研究发现SHIP164定位于高尔基体-早期内吞体膜接触，与Retromer蛋白Vps26B和高尔基体蛋白RhoBTB3形成蛋白复合体，通过介导高尔基体与早期内吞体出芽结构之间的膜脂转运，调控早期内吞体膜脂组成，促进早期内吞体出芽过程中的膜扩张。

传染病研究所与清华大学基础医学院合作发现一种进化保守机制促进蚊媒病毒感染与传播

程功教授团队在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) 杂志上发表题为An evolutionarily conserved ubiquitin ligase drives infection and transmission of flaviviruses 的研究论文，该研究揭示蚊媒黄病毒 (Mosquito-borne flavivirus) 可基于一种进化保守的机制，利用宿主泛素化系统平衡病毒蛋白在宿主细胞内的稳态，从而使病毒在蚊虫和宿主细胞中实现高效率感染，该工作也为阻断蚊媒黄病毒感染和传播提供潜在的治疗靶点。

于晨课题组与合作者解析雄激素调控性别差异的分子细胞基础

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员、北京大学生物医学前沿创新中心/北大-清华生命科学联合中心/北京基因诊断高精尖创新中心白凡教授、分子细胞卓越创新中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员团队合作，在Nature 杂志上发表了题为Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution的研究论文。该研究工作系统性地解析了雄激素调控性别差异的分子细胞基础。

唐啸宇课题组及合作者扩展微生物合成生命暗物质潜力的工具箱

罗小舟/Jay D. Keasling/唐啸宇课题组合作在Nature Metabolism期刊上发表题为Elucidation of Genes Enhancing Natural Product Biosynthesis Through Co-evolution Analysis的研究论文，并在同一期发表题为Co-evolved Genes Improve the Biosynthesis of secondary metabolites的研究简报。研究团队通过共进化分析在链霉菌属鉴定了与聚酮合酶共进化597个基因，这些基因分别隶属于转录、转运、辅酶、脂肪酸合成、金属离子转运等不同功能家族分类。研究以位于“辅酶”家族中的吡咯喹啉醌（PQQ）基因为例在多株放线菌中进行应用，发现导入PQQ生物合成途径可以显著提升链霉菌的天然产物产量，并产生了多种具有潜在药物潜力的新化合物，对于开发新型抗生素以及提高天然产物产量具有重要意义。

程功团队与合作者发现共生菌环境干预可阻断蚊媒病毒传播流行

程功教授团队与合作者在国际学术期刊Science《科学》以长文形式 (Research Article) 在线发表了“A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes”《一种天然定植的伊蚊肠道共生菌阻断蚊媒黄病毒传播》的研究论文。在该研究中，程功教授团队与合作者在中国云南省发现一种能决定蚊虫对病毒易感性的关键环境共生菌，通过在云南省西双版纳州的现场干预实验，研究人员证明该共生菌环境干预可有效阻断疫区蚊虫携带和传播病毒。这项研究成果为重要蚊媒传染病防控提供了全新的解决方案。

王超课题组与合作者利用机器学习揭示治疗蛋白质错误折叠疾病的新途径

深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超课题组和Scripps研究所William E. Balch课题组合作在Nature Communications 杂志上发表题为“Tracing Genetic Diversity Captures the Molecular Basis of Misfolding Disease”的研究论文，利用基于高斯过程的机器学习算法，揭示了内质网内分子伴侣GRP94调控蛋白质折叠与功能的分子机制，为治疗因蛋白质错误折叠引发的α-1抗胰蛋白酶缺乏症及相关的遗传性慢性阻塞性肺病带来新的启示。

EMBO J封面论文：程功团队揭示蚊虫唾液蛋白辅助蚊媒病毒传播的新机制

程功教授团队在The EMBO Journal 杂志上发表了一篇题为A mosquito salivary protein-driven influx of myeloid cells facilitates flavivirus transmission（一种蚊虫唾液蛋白通过招募髓系细胞而辅助黄病毒传播）的研究论文。该研究揭示了埃及伊蚊的一种唾液蛋白通过迅速、高效地招募中性粒细胞以及蚊媒病毒易感的髓系免疫细胞，促进蚊媒病毒在皮肤被叮咬部位的感染和全身播散。该论文被选为当期杂志的封面论文，同时，杂志也邀请了该领域的著名学者、英国利兹大学的McKimmie教授为这项研究撰写了亮点评述。

张浩岳课题组与合作者揭示凝缩蛋白缺失的有丝分裂染色体中基因组折叠的机制

深圳湾实验室分子生理学研究所的张浩岳课题组以及来自费城儿童医院的Gerd Blobel课题组在Nature Genetics 发表了题为 Genome folding principles uncovered in condensin-depleted mitotic chromosomes 的研究论文。该研究利用凝缩蛋白缺失的有丝分裂染色体，揭示了间期细胞中新型的基因组区室化机制。

李刚课题组利用光敏剂分子和化学探针标记实现活细胞中组氨酸的全局分析和功能挖掘

深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李刚课题组在Nature Chemistry 期刊发表了题为“Global profiling of functional histidines in live cells using small molecule photosensitizer and chemical probe relay labeling”的研究论文。该论文利用光敏小分子产生单线态氧，首次在活细胞中实现了组氨酸的高特异性、高覆盖度的组学标记，发掘了金属蛋白中的关键组氨酸位点以及介导蛋白互作的功能性组氨酸。

吴云东课题组与合作者突破传统合成的新策略

深圳湾实验室吴云东课题组和四川大学钮大文教授课题组携手提出了一种全新的糖基化平台。该平台能够在催化剂的精确控制下，实现未保护或最小保护的糖基供体和受体之间的选择性耦合，从而高效地合成1,2-顺式O-糖苷。该研究论文于近期发表在Nature 。

唐啸宇课题组与合作者开发基因组挖掘新方法并发现抗多重耐药菌新抗生素

深圳湾实验室唐啸宇课题组与香港大学化学系、中国医科院药物研究所组成的联合交叉攻关团队开发了一种基于生物合成规则为指导的方法用于挖掘含烯基硫醚环肽结构的抗菌肽分子。通过该策略，研究者发现了6个结构新颖的抗菌肽，其中一个命名为Massatide A的分子在体外和体内实验中均展现出优秀的抑制多重耐药菌活性，这一发现为抗击耐药菌感染药物的开发提供了重要候选分子。该研究成果近期发表在《自然·通讯》，并被自然系列临床前药物发现（Pre-clinical drug discovery）专辑收录。

梁卓斌课题组与合作者开发增强型eMAGE技术助力核激素受体功能障碍研究

深圳湾实验室梁卓斌和耶鲁大学Farren J. Isaacs团队合作在Nature Communications杂志在线发表了题为Enhanced eMAGE applied to identify genetic factors of nuclear hormone receptor dysfunction via combinatorial gene editing的研究论文。该研究对eMAGE技术进行了迭代优化，显著提高了编辑效率和范围，并开发了可调控的错配修复抑制系统，将增强型eMAGE技术成功应用于研究人类核激素受体功能障碍。这项工作为研究具有复杂遗传基础或需要高效多重编辑的生物系统特性（包括合成基因组工程）提供了一种有价值的基因组编辑方法。

李磊团队与合作者开发新算法揭示基因可变串联转录起始介导的促癌机制

深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊与复旦大学倪挺团队在Science Advances 杂志发表题为“Pan-cancer transcriptome analysis reveals widespread regulation through alternative tandem transcription initiation”的研究论文。该研究开发了首个可以从转录组识别基因可变串联转录起始的新方法，并利用该方法系统解析了人类癌症中可变串联转录起始介导信使RNA的5′ UTR长度变化规律，并探究了其介导的基因表达调控在癌症发生发展过程中的作用，为理解癌症发生机制提供新角度。

张勃课题组报道孤独症相关分子Nlgn3在星形胶质细胞中的作用机制

深圳湾实验室神经疾病研究所张勃课题组在Molecular Psychiatry 杂志发表了题为Astrocytic Neuroligin-3 influences gene expression and social behavior, but is dispensable for synapse number的研究论文，提出在中枢神经系统中，星形胶质细胞中孤独症相关的细胞粘附分子Nlgn3影响基因表达和动物行为但不影响突触数量。

病毒传染病课题组/太万博课题组与合作者发现基于感染模型的系统性“大脑-肌肉”信号轴

病毒传染病课题组/太万博课题组与合作者在国际学术期刊Science Immunology《科学·免疫》在线发表了“Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis”《感染和慢性疾病激活系统性大脑-肌肉信号轴》的研究论文。在该研究中，合作者基于感染及慢性疾病模型发现了首个独立于神经连接体（Connectome），由中枢神经系统的分泌性因子对肌肉生理功能的的直接调控机制。该研究为治疗神经系统疾病并发性肌无力，提供了重要潜在靶点，具有高度的科学意义和临床转化价值。

张泽民团队通过泛癌种单细胞整合分析揭示表型各异的肿瘤浸润B细胞亚类

北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）/深圳湾实验室张泽民课题组在Cell发表了题为“Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtypes”的研究论文。该研究整合了来自19种癌症类型患者的大规模单细胞转录组测序数据，描绘了肿瘤浸润B细胞在泛癌种水平上丰度和构成的异质性，发现了能够与CD4 T细胞进行互作并具有预后潜力的肿瘤相关非典型B细胞（tumor-associated atypical B cell, TAAB）。

黄湧/陈杰安课题组发展可见光催化取代烯烃的氧化还原中性裂解新策略

香港科技大学黄湧教授和深圳湾实验室陈杰安研究员团队一直致力于开发可见光催化的碳-碳键裂解新策略，先后实现了无张力脂肪醇和烷基芳烃的C_sp3−C_sp3选择性裂解反应（Cell Rep. Phys. Sci. 2022, 3, 100763; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 12284）。近日，合作团队报道了一种可见光催化芳基烯烃裂解的新策略。与常规氧化裂解反应相比，该方法在无外源氧化剂的条件下实现了碳氢化合物C_sp2=C_sp2键的歧化裂解，同时生成还原性（C_sp3）及氧化性（C_sp2=O）产物片段。相关成果在线发表于《自然通讯》（Nat. Commun. 2024, 15, 6227）。

大湾区老年脑健康计划——揭示阿尔茨海默病生物标记物和神经影像的时序演变规律及早期诊疗策略

AD是造成老年痴呆症的最主要原因，占所有病例的70%左右。为促进粤港澳大湾区在AD早期诊断和干预治疗领域的发展，以深圳湾实验室郭腾飞博士为代表的研究人员联合多家单位，于2021年5月份启动了《大湾区老年脑健康计划（GHABS）》AD社区队列，旨在通过生物标记物和多模态成像研究AD的发病特点及演变规律研究，支持我国AD早期诊断和干预治疗研究。

深圳湾实验室郭腾飞课题组基于GHABS社区队列的分子影像数据在核医学与分子影像领域知名期刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging杂志发表“[18F]-D3FSP β-amyloid PET imaging in older adults and Alzheimer’s disease”研究论文，在我国老年人群中完成了Aβ PET新探针[18F]-D3FSP 的临床验证和诊断价值评估。

课题组进一步基于GHABS社区队列数据在神经退行性疾病领域内高水平期刊Molecular Neurodegeneration杂志上发表“Astrocyte reactivity is associated with tau tangle load and cortical thinning in Alzheimer’s disease”研究论文。该研究基于GHABS队列中的血浆生物标记物和神经影像数据建立了适用于我国社区老年人群的血浆Aβ42/Aβ40及p-Tau181生物标记物的检测阈值，并结合神经影像证实了该阈值检测AD病理变化的有效性，为基于血浆Aβ42/Aβ40及p-Tau181在我国社区人群中筛查AD高风险人群提供了依据。

传染病研究所与中国科学院微生物研究所合作揭示调控银屑病样炎症的关键因子

深圳湾实验室传染病研究所刘文军团队和中国科学院微生物研究所合作在Journal of Autoimmunity上发表了题为“The binding of extracellular cyclophilin A to ACE2 and CD147 triggers psoriasis-like inflammation”的研究论文。该研究发现，胞外cyclophilin A (eCypA)是调控银屑病样炎症的关键因子，并证明eCypA是治疗银屑病的潜在靶点。

葛韵/饶浪团队发展糖基化纳米抗体工程化细胞囊泡用于癌症免疫治疗

深圳湾实验室葛韵团队和饶浪团队合作在Angewandte Chemie International Edition《德国应用化学》上发表题为“Engineered Cellular Vesicles Displaying Glycosylated Nanobodies for Cancer Immunotherapy”的研究论文。该研究提供了一种全新的、通用的、具有展示单一高甘露糖型修饰的纳米抗体细胞囊泡的方法，不仅有效地阻断了CD47/SIRPα轴，携带高甘露糖修饰还能够激活MBL补体途径，同时凭借细胞囊泡长半衰期和高肿瘤靶向的优势，最终增强抗肿瘤免疫效应。

张泽民团队通过跨组织单细胞多组学揭示肌成纤维细胞的多样化免疫调节特征

深圳湾实验室/北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组在Cancer Cell上发表一篇题为Cross-tissue human fibroblast atlas reveals myofibroblast subtypes with distinct roles in immune modulation的研究。该研究基于健康、纤维化、炎症以及癌症等多种疾病状态下的11种组织的单细胞数据，构建了涵盖517个人类样本、269,899个成纤维细胞的图谱，并鉴定出20种成纤维细胞亚型，揭示了成纤维细胞未被充分认识的转录异质性，其中发现了4类具有独特表型的肌成纤维细胞亚型。通过整合空间转录组、多重免疫组化和体外实验，该研究进一步揭示了肌成纤维细胞在肿瘤微环境中的独特免疫调控功能，为开发肿瘤微环境特异性靶向治疗策略提供了新的思路。

深圳湾实验室、北京大学、清华大学团队合作开发用于天然蛋白复合物表征的高效富集及非变性质谱技术

深圳湾实验室化学生物学研究所及北京大学质谱团队与清华大学等单位合作在Nature Communications期刊发表了题为Biofunctionalized dissolvable hydrogel microbeads enable efficient characterization of native protein complexes的研究论文（Nat. Commun. 2024, 15: 8633）。该研究利用可溶性水凝胶亲和基质和非变性串级质谱开发了高效纯化表征天然蛋白质复合物的技术方案SNAP-MS，可摆脱非变性质谱对体外重构样本的依赖，将应用拓展至更大范围的生物样本，为揭示生物过程分子机制、细化临床指标提供更多维度的表征信息。

顾峥课题组与合作者研究了双端读出PET探测器的时间分辨率优化方法

深圳湾实验室生物医学工程研究所顾峥团队和中国科学院深圳先进技术研究院杨永峰团队合作在生物医学成像领域权威期刊IEEE Transactions on Radiation and Plasma Medical Sciences上发表了题为“Comparison of timing measurement methods of dual-ended readout scintillator array PET detectors”的研究论文。该工作研究了基于双端读出的作用深度（DOI）分辨PET探测器，使用晶体条尺寸为3.10×3.10×20 mm3和 ESR 反射层的晶体阵列探测器的最佳时间分辨率为 234 ps，3.10×3.10×20 mm3和 BaSO4反射层探测器的最佳时间分辨率为 239 ps，1.88×1.88×20 mm3和 BaSO4反射层的探测器的最佳时间分辨率为 275 ps。与单端读出探测器相比，本研究研发的双端读出探测器除了具有高的三维位置分辨率，还具有更高的时间分辨率，可用于研制同时达到高空间分辨率、高灵敏度和高时间分辨率的临床PET系统。

饶浪课题组与合作者：机器学习辅助纳米诊疗

深圳湾实验室饶浪/新加坡国立大学陈小元等在《自然：纳米技术》（Nature Nanotechnology）杂志在线发表了题为“机器学习辅助纳米诊疗”（Designing nanotheranostics with machine learning）的综述论文（图1），回顾了纳米诊疗领域的最新研究进展，详细阐述了纳米诊疗所面临的挑战，并深入探讨了ML为该领域的发展所带来的机遇，有望为纳米诊疗领域的发展提供思考借鉴。

孙坤课题组利用AI开发基于cfDNA的原创高准确率泛癌种诊断大模型

深圳湾实验室孙坤课题组在Cell Reports Methods期刊发表题为Cell-free DNA end characteristics enable accurate and sensitive cancer diagnosis的文章。该研究基于课题组先前揭示的游离DNA片段化模式生物学原理（详见An et al. Nature Communications 2023），发现通过末端筛选，可以在癌症患者中富集肿瘤来源的游离DNA，并基于此筛选过程鉴定出3种原创癌症诊断标志物，并结合人工智能技术开发了高准确率、高敏感度的癌症诊断大模型，命名为EXCEL（意为“卓越”）。

孙坤课题组揭示cfDNA片段化组学分析中的系统偏差

深圳湾实验室孙坤课题组在Cell Reports Methods期刊发表题为Systematic biases in reference-based plasma cell-free DNA fragmentomic profiling的文章。该研究揭示了以参考基因组为基础的传统cfDNA分析流程中人种差异等因素所导致的系统偏差，并开发了一款无需参考基因组、快速、准确的cfDNA片段化组学分析算法Freefly。

彭琴团队综述组蛋白修饰与核纤层在基因组转录调控中的相互作用

Journal of Genetics and Genomics在线发表深圳湾实验室系统与物理生物学研究所彭琴和重庆大学生物工程学院邱菊辉团队合作题为“The interplay between histone modifications and nuclear lamina in genome regulation”的综述论文。该综述系统阐述了染色质修饰与核纤层在基因组转录调控中的相互作用，并探讨了它们在细胞分化中的调控作用及在疾病治疗中的潜在应用。

吴炜祥课题组揭示mRNA修饰m⁶Am的首个阅读器蛋白

深圳湾实验室吴炜祥课题组在《分子细胞》（Molecular Cell）发表了题为m⁶Am sequesters PCF11 to suppress premature termination and drive neuroblastoma differentiation的研究论文。该研究首次发现转录终止因子PCF11是特异识别m⁶Am的阅读器蛋白，揭示了m⁶Am通过与RNA聚合酶II（Pol II）竞争结合PCF11，从而调控转录的全新机制。此外，研究还阐述了m⁶Am修饰在神经母细胞瘤治疗中的作用机制，进一步凸显了RNA修饰在癌症治疗领域的潜在应用价值。

彭琴团队与合作者开发细胞核力学响应的Lamin A磷酸化活细胞可视化探针

深圳湾实验室彭琴团队、北京大学周菁团队、重庆大学邱菊辉团队合作在Biomaterials Research杂志上发表了题为“Genetically Encoded FRET Biosensor for Live-cell Visualization of Lamin A Phosphorylation at Serine 22”的研究论文。作者基于荧光共振能量转移（FRET）设计和开发了一种新型的Lamin A磷酸化传感器（Lamin A phosphorylation sensor，LAPS），实现了Lamin A的pSer22修饰的活细胞动态观测。

张洋课题组发现膜蛋白超家族功能调控新机制

深圳湾实验室分子生理学研究所张洋研究员团队与杜克大学Yang Huanghe教授团队展开合作，在国际知名学术期刊eLife上发表题为“TMEM16 and OSCA/TMEM63 proteins share a conserved potential to permeate ions and phospholipids”的重要研究成果。该研究揭示了跨膜离子通道/磷脂翻转酶(TCS)蛋白超家族调控离子和磷脂跨膜运输的分子机制，为相关疾病治疗提供了新的策略思路。

程功教授团队与合作者发现新冠病毒适应性突变增强病毒感染性和免疫原性

程功教授团队与合作者在《柳叶刀》旗下子刊eBioMedicine杂志发表了题为A substitution at the cytoplasmic tail of the spike protein enhances SARS-CoV-2 infectivity and immunogenicity（刺突蛋白胞质尾区的替换增强新冠病毒的感染性和免疫原性）的研究论文。该研究通过筛查新冠病毒奥密克戎变异株刺突蛋白（Spike）中的高频突变位点，发现Spike蛋白胞质尾区第1263位脯氨酸（P）到亮氨酸（L）的氨基酸变异可以促进更多Spike蛋白的包装，从而提高病毒的感染效率。此外，这一变异显著提升了新冠病毒样颗粒（VLP）mRNA疫苗的免疫原性和保护效果。该发现不仅揭示了新冠病毒传播力增强的机制，还为冠状病毒疫苗的优化提供了重要理论基础。

彭琴课题组开发mRNA修饰m⁶A的活细胞可视化探针并揭示其与应激颗粒的内在联系

深圳湾实验室彭琴课题组在Science Advances在线发表了题为Decoding the Interplay between m⁶A Modification and Stress Granule Stability by Live Cell Imaging 的研究论文。该研究团队基于荧光共振能量转移（FRET）技术，设计并开发了一款用于特异性检测mRNA m⁶A修饰的传感器（spatiotemporal m⁶A imaging system, SMIS），实现了m⁶A修饰的mRNA在活细胞中的动态可视化。借助SMIS系统，作者观察到了m⁶A修饰的mRNA在应激颗粒中的富集过程，并揭示了其在应激颗粒解聚时逐步释放至胞质的动态机制。此外，团队发现，敲低YTHDF2蛋白会加速应激颗粒的解聚，进而导致富集于颗粒中的m⁶A修饰的mRNA迅速释放并恢复翻译。

传染病研究所与合作者联合开发新型病毒性肺炎可吸入纳米催化疗法

深圳湾实验室传染病研究所团队与天津医科大学/天津大学郑斌教授团队合作在Nature Materials 杂志发表了题为Inhalable nanocatalytic therapeutics for viral pneumonia的研究论文。合作团队开发了一种可降解且生物相容性好的铈基单宁酸（CeTA）纳米酶，并将其与一种自组装肽结合，创建了一种鼻腔吸入制剂（CeTA-GGGKLVFF-tk-PEG，简称 CeTA-K1tkP），用于治疗病毒性肺炎。

深圳湾实验室与北京大学联合开发新型肿瘤原位激活膜蛋白降解技术Pro-MPD

深圳湾实验室化学生物学研究所与北京大学化学与分子工程学院合作，在Journal of the American Chemical Society发表了题为“Conditionally Activatable Chimeras for Tumor-Specific Membrane Protein Degradation”的研究论文。研究团队开发了一种新的“肿瘤原位激活靶向膜蛋白降解嵌合体”（Pro-MPD），该技术仅在肿瘤微环境内蛋白酶激活穿膜肽后，才会引发靶蛋白的内化和降解。

闫致强团队揭示人类TMC1和TMC2为机械力门控离子通道

闫致强教授团队在国际知名学术期刊Neuron上发表了题为“Human TMC1 and TMC2 are Mechanically Gated Ion Channels”的突破性研究成果。该项研究成功突破了哺乳动物TMC1和TMC2 (TMC1/2)蛋白在细胞系内异源表达无法定位在细胞膜上的难题，证明了人类TMC1/2是机械力门控离子通道，提供了其在毛细胞上作为听觉受体的决定性证据，揭开了感觉神经生物学领域内长期悬而未决的谜团。

顾峥课题组研发一种基于连续晶体和传统像素化晶体的DOI探测器

深圳湾实验室生物医学工程研究所顾峥课题组在医学物理学领域期刊Medical Physics上发表了题为“Design and characterization of a hybrid PET detector with DOI capability”的研究论文。该研究提出了一种基于连续晶体和传统像素化晶体的混合探测器设计，在保持作用深度（Depth of interaction, DOI）解码能力的同时，解决连续或半连续晶体探测器校准复杂、应用难的问题。基于该设计的原型探测器伪像素晶体尺寸为1.53x1.53x15mm3, 其平均固有空间分辨率在像素方向为1.15 mm，非像素方向为1.34 mm，平均DOI分辨率为5.1 mm，符合时间分辨率达到350 ps。该探测器设计为PET系统提供了一种兼具高空间分辨率、DOI分辨能力和良好时间分辨率的解决方案。

高分辨率带来全新发现—颜宁等发现糖质新型键连方式、探索糖质结构折叠密码

颜宁及其合作者们在预印本网站BioRxiv公布最新成果，论文标题为“高分辨纤绒毛结构揭示通过5',5'-磷酸二酯键稳定的糖质折叠”(High-resolution mastigoneme structure reveals 5',5'-phosphodiesters stabilized glycan folding)。高达2.3埃（即0.23纳米）的分辨率不仅让研究者可以精准确定糖质的种类与立体化学信息，还揭示了一种此前在自然界从未发现过的5', 5'-磷酸二酯键，它将相邻的糖链进行了共价固定，从而将修饰于不同氨基酸上的糖链编织成了“糖网”。结构分析还揭示了糖基化复合物的二级结构单元，研究者们将其命名为多聚羟脯氨酸（poly-hydroxyproline, pHP）糖质螺旋。

彭琴课题组和高毅勤课题组联合开发蛋白质互作的原位检测和可视化技术

深圳湾实验室彭琴课题组与高毅勤课题组在Biosensors and Bioelectronics在线发表了题为Nanobody-assisted nanoluciferase fragment complementation for in situ measurement and visualization of endogenous protein-protein interaction的研究论文。该研究团队利用NanoBiT和纳米抗体的优势，开发了一种纳米抗体辅助的纳米萤光素酶片段互补方法，用于原位测量和可视化内源性蛋白质-蛋白质相互作用（NanaPPI）。在固定的细胞和组织切片中，当PPI发生时，针对PPI对的特异性一抗可以招募纳米萤光素酶大片段（LgBit）或小片段（SF）融合的纳米二抗抗体，促进片段互补形成完整的纳米萤光素酶，从而将互作事件转化为生物发光信号。

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