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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024 was awarded jointly to Victor Ambros and Gary Ruvkun "for the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation."Victor Ambros和Gary Ruvkun于2008年获得拉斯克基础医学奖；2015年共同获得生命科学突破奖。今年的诺贝尔奖表彰了两位科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun，因为他们发现了控制基因活动如何调节的基本原理。存储在我们染色体中的信息可以比作我们体内所有细胞的说明手册。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的基因集和完全相同的指令集。然而，不同的细胞类型，如肌肉细胞和神经细胞，具有非常明显的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因集是活跃的。Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对不同细胞类型如何发育感兴趣。他们发现了 microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型微小 RNA 分子。他们的开创性地发现揭示了一种全新的基因调控原理，该原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过 1000 个 microRNA。他们令人惊讶的发现揭示了基因调控的一个全新维度。事实证明，MicroRNA 对生物体的发育和功能具有根本的重要性今年的诺贝尔奖侧重于发现细胞中用于控制基因活性的重要调节机制。遗传信息通过称为转录的过程从 DNA 流向信使 RNA （mRNA），然后流向细胞机器以产生蛋白质。在那里，mRNA 被翻译，以便根据 DNA 中储存的遗传指令制造蛋白质。自 20 世纪中叶以来，一些最基本的科学发现已经解释了这些过程是如何运作的。我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成，它们的 DNA 中都存储了相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达独特的蛋白质集。这怎么可能呢？答案在于基因活性的精确调节，以便只有正确的基因集在每种特定细胞类型中是活跃的。例如，这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其特殊功能。此外，基因活动必须不断微调，以使细胞功能适应我们身体和环境不断变化的条件。如果基因调控出错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因活性的调控一直是几十年来的一个重要目标。![]()
在 1960 年代，研究表明，称为转录因子的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过确定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起，已经鉴定出数千种转录因子，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而，在 1993 年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了基因调控的新水平，事实证明，这在整个进化过程中非常重要且保守。在 1980 年代后期，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是 2002 年获得诺贝尔奖的 Robert Horvitz 实验室的博士后研究员，与 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起。在 Horvitz 的实验室，他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的小蠕虫-线虫 C. elegans。尽管体积小，但秀丽隐杆线虫拥有许多特殊的细胞类型，例如神经和肌肉细胞，这些细胞类型也存在于更大、更复杂的动物中，使其成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的线虫菌株 lin-4 和 lin-14，它们在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。获奖者希望识别突变的基因并了解它们的功能。Ambros 之前已经证明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而，lin-14 活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些变种人及其潜在关系很感兴趣，并着手解开这些谜团。![]()
博士后研究结束后，Victor Ambros 在哈佛大学新成立的实验室中分析了 lin-4 突变体。遗传图谱定位克隆该基因，证明是一个令人意想不到的发现：lin-4 基因产生一个异常短的 RNA 分子，该分子缺乏蛋白质翻译密码。来自 lin-4 的这种小 RNA分子负责抑制 lin-14，这是怎么运作呢？与此同时，Gary Ruvkun 在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同，Ruvkun 表明，lin-4 并不是 lin-14 产生 mRNA。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期，通过关闭蛋白质生产。实验还揭示了 lin-14 mRNA 中的一个片段，该片段是其被 lin-4 抑制所必需的。两位获奖者比较了他们的发现，从而得出了一项突破性的发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 进行了进一步的实验，表明 lin-4 microRNA 通过与lin-14 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14，从而阻断了 lin-14 蛋白的产生。至此，一种新的基因调控原理被发现，它由一种以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导！结果于 1993 年发表在《Cell》杂志上的两篇文章中。![]()
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发表的结果最初遭到了科学界几乎震耳欲聋的沉默。尽管结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的一个特点，可能与人类和其他更复杂的动物无关。2000 年，当 Ruvkun 的研究小组发表了他们发现的另一种由 let-7 基因编码的 microRNA 时，这种看法发生了变化。与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整个动物界。这篇文章引起了极大的兴趣，在接下来的几年里，发现了数百种不同的 microRNA。今天，我们知道人类有一千多个不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。除了绘制新的 microRNA 外，几个研究小组的实验还阐明了 microRNA 如何产生并递送到受监管 mRNA 中的互补靶序列的机制。microRNA 的结合导致蛋白质合成抑制或 mRNA 降解。有趣的是，单个 microRNA 可以调节许多不同基因的表达，相反，单个基因可以被多个 microRNA 调节，从而协调和微调整个基因网络。![]()
用于产生功能性 microRNA 的细胞机制也被用于在植物和动物中产生其他小 RNA 分子，例如作为保护植物免受病毒感染的手段。2006 年诺贝尔奖获得者 Andrew Z. Fire 和 Craig C. Mello 描述了 RNA 干扰，其中通过向细胞中添加双链 RNA 来沉默特定的 mRNA分子由 Ambros 和 Ruvkun 首次揭示的 microRNA 基因调控已经存在了数亿年。这种机制使越来越复杂的生物体能够进化。我们从基因研究中了解到，没有 microRNA，细胞和组织就无法正常发育。microRNA 的异常调节会导致癌症，并且在人类中发现了编码 microRNA 的基因突变，导致先天性听力损失、眼睛和骨骼疾病等疾病。microRNA 生产所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。Ambros 和 Ruvkun 在秀丽隐杆线虫中的开创性发现是出乎意料的，它揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都是必不可少的。![]()
注：Gary Ruvkun为北京大学刘颖研究员的博士后导师
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