颜宁最新综述 | IF=81！
学术
2024-08-09 00:06
湖北
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电压门控离子通道(VGICs)，包括Na+、Ca2+和K+离子通道，响应膜电位的变化，选择性地将离子穿过细胞膜，从而参与神经传递、肌肉收缩和激素分泌等涉及电信号的生理过程。VGICs的异常功能或失调与神经、精神、心血管和肌肉疾病的多样性有关，大约10%的FDA批准的药物直接针对VGICs。了解VGICs的结构-功能关系对我们理解其工作机制和在疾病中的作用至关重要。2024年8月5日，深圳医学科学院/清华大学颜宁团队在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=81）在线发表题为”Structural biology and molecular pharmacology of voltage-gated ion channels“的综述文章，该综述讨论了单粒子冷冻电子显微镜的进展如何为VGICs提供前所未有的结构见解，特别是它们与临床和研究药物的相互作用。该综述全面概述了VGIC结构生物学的最新进展，重点介绍了原型药物和毒素如何调节VGIC活性。该综述探索这些结构如何阐明药物作用的分子基础，揭示新的药理学位点，并为未来的药物发现提供关键线索。自从L. Galvani在18世纪晚期观察到一只死青蛙被电击引起肌肉抽搐以来，动物电领域，也被称为医学或生物电，一直是生理学的一个主要焦点。在接下来的一个半世纪里，控制生物电的物理原理逐渐被揭示出来。Na+和K+分别是人体内最丰富的细胞外和细胞内阳离子，[Na+]ex/[Na+]in约为135-145 mM/~10 mM， [K+]ex/[K+]in在3.5-5 mM/ 140-150 mM之间。尽管总体电荷可以与其他不对称分布的离子平衡，例如在细胞外环境中浓度较高的Cl−，但离子(如K+)的选择性渗透建立了跨膜电场，为发射电信号奠定了基础。Ca2+在细胞膜上的移动也是电信号中的一个关键事件：Ca2+不仅是另一种丰富的阳离子，而且由于其多功能的蛋白质结合能力和细胞质中相对较低的100 nM左右的基础浓度，它在多种信号传导途径中作为第二信使发挥作用。在后生动物中，以动作电位为代表的电信号对几乎所有的生理和神经过程都至关重要。动作电位可以沿着有髓鞘的轴突以高达120 m/s的速度传播，从而实现对长距离刺激的快速反应。动作电位可由电压门控的钠或钙(Nav或Cav)通道引发，并由电压门控的钾(Kv)通道终止。顾名思义，这些通道的打开和关闭是由膜电压的变化控制的。电压门控离子通道的结构与分类（图源自Nature Reviews Molecular Cell Biology ）Nav、Cav和Kv通道构成了电压门控离子通道(VGICs)超家族的基本成员。鉴于它们在生理学中的基本作用，这些通道的失调或功能异常与广泛的神经、心血管、肌肉和精神疾病有关。因此，这些通道是美国食品和药物管理局(FDA)批准的大量药物的目标，包括抗心律失常药、抗高血压药、镇痛药、抗癫痫药和抗抑郁药。反过来，药理学在VGICs的鉴定和机制研究中起着关键作用，特别是在其探索的早期。此外，许多天然产物，包括多肽和小分子化合物，已被用于表征VGICs。过去十年的突破主要围绕着许多典型通道的高分辨率结构解析，这是由单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)的分辨率革命实现的。这些结构提供了前所未有的清晰度，促进了我们对VGICs的机制理解，以及它们如何与多种调节剂相互作用，包括天然配体、药理学药物和辅助结合伙伴。在这篇综述中试图对选择性离子渗透、电压传感、机电耦合和通道失活的结构基础进行最新的总结。然后重点介绍了通过电子显微镜揭示的药物和毒素对真核生物Nav、Cav和Kv通道的作用机制的最新进展。https://www.nature.com/articles/s41580-024-00763-7![]()
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