一文读懂脂肪分解（lipolysis）

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00493-6

《Lipolysis: cellular mechanisms for lipid mobilization from fat stores》是发表于《nature metabolism》的一篇综述，详细介绍了细胞内脂肪分解（lipolysis）的机制，包括经典和非经典的酶学途径，以及细胞内脂肪分解如何影响多个器官的脂质介导信号、代谢调节和能量稳态，还探讨了这些过程如何影响发病机制以及如何针对脂肪分解来预防或治疗各种疾病。

1. 引言：脂肪酸对所有生物体都是必不可少的生物分子，其氧化为 ATP 或产热提供了最高的能量收益。为了安全有效地在细胞和组织中储存大量脂肪酸，它们被共价酯化到三价醇甘油中生成甘油三酯（TGs），TGs 无法穿过细胞膜，其运输进出细胞需要水解成脂肪酸和甘油或通过特殊囊泡介导的跨细胞膜运输，TGs 的水解由脂肪酶催化，称为脂肪分解。细胞内脂肪分解从脂肪储存中释放脂肪酸，影响许多能量消耗组织从葡萄糖到脂肪酸利用的代谢转换，同时调节肝脏的糖异生和葡萄糖分泌，细胞和器官在不同能量底物之间切换的能力定义了它们的 “代谢灵活性”，许多内分泌、旁分泌和自分泌因子通过调节主要的脂肪酶来触发基础和诱导脂肪分解之间的切换。

2. 经典的中性脂肪分解酶学：

• 激素敏感性脂肪酶（HSL）：是动物王国中丝氨酸脂肪酶 / 酯酶家族的独特成员，在 TG 和 DG 的降解中起关键作用，其缺乏会导致相对温和的血脂异常、肝脂肪变性、部分脂肪营养不良和 2 型糖尿病。

• 单酰甘油脂肪酶（MGL）：是第一个被表征的 MG 水解酶，其水解产物为甘油和脂肪酸，表达受营养和 PPARα 依赖调节，目前尚未发现其翻译后修饰对酶活性的影响。

• 脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）：是 TG 水解的关键酶，其缺乏会导致中性脂质储存疾病伴肌病，表现为多组织脂肪变性、进行性骨骼肌肌病、严重扩张型心肌病等。ATGL 的活性受多种因素调节，包括其共激活剂 CGI - 58 和抑制剂 G0S2、HILPDA 等。

• 溶酶体酸性脂肪酶（LAL）：是在酸性条件下在溶酶体中起作用的唯一已知的中性脂质水解酶，负责降解脂蛋白和自噬体中的 CEs、TGs、DGs 和视黄酯，其缺乏会导致严重的肝脂肪变性和肝脾肿大。

• 脂噬（lipophagy）：是一种独特的自噬形式，是肝细胞和巨噬细胞中 TG 和 CE 水解的重要机制，涉及三种类型的自噬途径：巨脂噬、微脂噬和分子伴侣介导的自噬。

• PNPLA 家族成员：包括 PNPLA1、PNPLA3、PNPLA4 和 PNPLA5，它们的具体生理功能尚不完全清楚，但一些成员与疾病的发展直接相关，如 PNPLA1 突变导致先天性鱼鳞病，PNPLA3 的 I148M 突变与非酒精性脂肪性肝病密切相关。

• 羧基酯酶家族成员：包括人 CES1、CES2 和小鼠 Ces1d、Ces1g、Ces1c 等，它们催化多种内源性底物和外源性物质的水解，在脂质代谢中发挥重要作用。

• 脂质 droplet - associated hydrolase（LDAH）：是另一种具有预测的脂肪酶活性但功能不清楚的 α/β - 水解酶超家族成员，其在脂质和能量稳态或癌症发展中的作用目前尚无法评估。

• DDHD2：属于哺乳动物细胞内磷脂酶 A1 家族，其缺乏会导致小鼠大脑中 TG 积累，与遗传性痉挛性截瘫等神经退行性疾病相关。

• arylacetamide deacetylase（AADAC）：是一种 45kDa 的酯酶，在脂质代谢中发挥作用，但其具体功能在体内仍不清楚。

• 外泌体介导的 TG 动员：外泌体是细胞利用 TG 储存的一种新发现的机制，脂肪细胞来源的外泌体能够将 TG 运输到脂肪组织驻留的巨噬细胞，代表了脂肪组织中局部细胞间脂质分布的替代途径。

• 2 型糖尿病：肥胖是 2 型糖尿病的主要危险因素，减少脂肪组织中脂肪酸的动员可以改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量，ATGL 或 HSL 的药理学抑制可能代表一种潜在的治疗方法。

• 脂肪肝病：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响全球约 25% 的人口，减少脂肪细胞中脂肪酸的动员可以改善 NAFLD，PNPLA3 - I148M 突变是 NAFLD 的重要遗传风险因素，针对 PNPLA3 的治疗干预可能有益于改善 NAFLD。

• 心力衰竭：慢性心力衰竭是一种常见疾病，脂肪分解的抑制可能代表一种有前途的治疗方法，但必须限制在脂肪组织中，因为同时抑制心肌细胞、肝细胞和其他非脂肪组织中的脂肪分解可能导致脂肪变性和器官功能障碍。

• 恶病质：恶病质是一种严重的消瘦疾病，伴随多种疾病的晚期，减少脂肪分解可以预防脂肪组织的损失，在烧伤或癌症引起的恶病质小鼠模型中具有保护作用。

综上所述，过去二十年的发现使细胞内 TG 分解代谢从 HSL 的相对简单的单酶反应转变为一个复杂的、高度调节的途径，影响着许多层面的能量稳态，虽然细胞内脂质储存的经典脂肪分解现在已经相对清楚，但非经典酶的贡献和溶酶体酸性脂肪分解对细胞质 LD 降解的作用需要全面表征，未来针对脂肪分解的治疗干预可能为代谢性疾病的治疗提供新的机会。

许多内分泌、旁分泌和自分泌因子通过调节主要的脂肪酶 ATGL 和 HSL 在多个层面（包括基因转录、翻译后蛋白质修饰以及 ATGL 的酶共激活剂和抑制剂的调节）来触发基础和诱导脂肪分解之间的切换，具体如下：

1. 转录控制：

• 调节 ATGL 和 HSL 表达：PPAR 家族的核受体转录因子、SP1、TFE3 和 CEBPα 等转录因子调节 ATGL（Pnpla2）和 HSL（Lipe）基因的转录。生长激素（GH）通过 STAT5 和 ERK - 1/2 - MAP 激酶途径诱导 Pnpla2 转录，而 FOXO1 是胰岛素介导的 Pnpla2 基因表达下调的关键因子。mTORC1 和 mTORC2 也能调节 Pnpla2 转录，从而影响细胞对营养物质的反应。

• 调节 LAL 表达：PPARs、FOXO1 和 E - box 转录因子 TFEB 和 TFE3 等转录因子激活 LAL 表达。

• HSL 和 perilipin - 1 的磷酸化：脂肪分解的经典激活途径涉及 β - 肾上腺素 G - 蛋白偶联受体的结合，激素结合后，α - 亚基解离并刺激腺苷酸环化酶产生 cAMP，cAMP 激活 PKA，使 HSL（在 S552、S649 和 S650 位点）和 perilipin - 1（在 S81、S222、S276、S433、S492 和 S517 位点）磷酸化，导致 HSL 易位到 LD 并激活其水解活性，PKG 也能在相同位点磷酸化 HSL 和 perilipin - 1。此外，ERK1/2 可在 S600 位点磷酸化 HSL 并激活它。

• perilipin - 1 磷酸化的作用：perilipin - 1 的磷酸化导致其与 CGI - 58 解离，从而使 CGI - 58 能够与 ATGL 相互作用并激活酶活性。

• 胰岛素和 IGFs 的抑制作用：胰岛素和 IGFs 通过经典的 PI3 - 激酶依赖信号通路抑制脂肪分解，刺激 PDK1 和 AKT/PKB，激活 PDE3B 水解 cAMP，使 PKA 失活，从而下调 HSL 和 perilipin 的磷酸化。此外，腺苷通过激活 α - 肾上腺素受体抑制腺苷酸环化酶和 cAMP 合成，也能抑制脂肪分解。

• AMPK 的作用：在禁食或长时间运动期间，细胞内 AMP 浓度升高可通过 AMPK 依赖的 FOXO1 磷酸化诱导 ATGL 基因转录。然而，AMPK 对 ATGL 和 HSL 的磷酸化对脂肪分解的影响存在争议，可能取决于具体实验条件。

• 肽 - 共调节因子的作用：CGI - 58（ABHD - 5）是 LD 结合的 ATGL 所需的蛋白共激活剂，其缺乏会导致严重的表皮皮肤缺陷。G0S2 是 ATGL 的抑制剂，可通过与 ATGL 的疏水区域相互作用抑制酶活性。HILPDA 也能抑制 ATGL 活性，但其在体内对脂肪分解的调节作用相对较小。

参与脂肪分解调节的转录因子包括：

1. 调节 ATGL 和 HSL 表达的转录因子：

• PPAR 家族：包括 PPARα、PPARγ 和 PPARδ 等核受体转录因子，直接作用于 ATGL（Pnpla2）和 HSL（Lipe）基因，是调节脂肪分解的重要转录因子。

• SP1：参与调节 Pnpla2 和 Lipe 的转录。

• TFE3：调节 Pnpla2 和 Lipe 的转录。

• CEBPα：调控 Pnpla2 和 Lipe 的转录。

• STAT5：由 GH 激活，通过 JAK2 - catalysed 磷酸化，直接激活 Pnpla2 转录。

• FOXO1：是胰岛素介导的 Pnpla2 基因表达下调的关键因子，直接与 Pnpla2 启动子结合诱导其表达，其修饰状态（磷酸化和乙酰化）决定其转录激活功能。

• SNAIL1：胰岛素可增加其在脂肪细胞中的表达，通过与 Pnpla2 启动子中的 E2 - box 序列结合来抑制其转录。

• mTORC1：通过抑制转录因子早期生长反应蛋白 - 1（EGR1）来下调 ATGL 转录。

• mTORC2：通过磷酸化 AKT1 来抑制脂肪分解，放大胰岛素的抗脂肪分解功能。

• RXR、LXR - α 和 SF1：是 Lipe 基因的特异性转录因子，但不调节 Pnpla2 转录。

• SREBP：Lipe 启动子含有固醇调节元件，使其表达受 SREBP 调控。

• CHREBP：参与 PNPLA3 基因的表达调节，响应碳水化合物信号。

• SREBP1c：与 PNPLA3 基因表达有关，响应胰岛素信号。

这些转录因子相互作用，形成复杂的调控网络，共同调节脂肪分解过程，以维持细胞和机体的能量平衡和代谢稳态。