众所周知乳酸化修饰热点一出场，就在Nature、cell等各种顶刊上不断出现，但今天咱们不讲太复杂的文章，科研角来给大家分享一篇基础分析好文，带大家了解一下乳酸化修饰的机制。
本篇是由广西医学科学院肿瘤研究所发表在“Cancer Cell International”上的IF 5.3分的综述，分析了不同地区消化系统肿瘤的流行病学数据，提供了对乳酸化修饰在消化系统肿瘤中作用的全面了解。乳酸化修饰作为国自然新兴热点，2023年中标数有达到107项，这是一个相当大的飞跃。
l题目：消化系统乳酸化修饰与肿瘤的关系及临床意义
l杂志：Cancer Cell International
l影响因子：IF=5.3
l发表时间：2024年7月
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研究背景
消化系统恶性肿瘤是一组发生在消化道及其相关器官的癌症类型，在全球范围内，消化系统恶性肿瘤是癌症的主要类型之一。在多发性恶性肿瘤中观察到升高的组蛋白乳酸化水平，其可能参与肿瘤的发展。然而，这种新型修饰的机制和功能目前尚不清楚。因此更深入地了解表观遗传调控，特别是组蛋白修饰在肿瘤发展中的重要性，将有助于进一步理解代谢重编程在肿瘤起始和进展中的作用。
主要结果
1、乳酸代谢和蛋白质乳酸化
1.1乳酸生成和功能
细胞质中的葡萄糖经过一系列经典的催化反应转化为丙酮酸，丙酮酸不进入线粒体氧化，而是被LDH直接还原为乳酸。除了糖酵解，谷氨酰胺的降解是癌细胞中乳酸的另一个来源。谷氨酰胺进入细胞质后通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸。随后，谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶与其他酶一起转化为α-酮戊二酸，并进入三羧酸循环(图1)。这代表了癌细胞中乳酸生成的一个次要来源。进一步的研究表明，乳酸酰化不仅影响癌细胞的表型，而且还通过改变细胞代谢状态来促进耐药性的形成。
图1
1.2 乳酸化的特点
作为最近发现的一种翻译后修饰形式，乳酸酰化表现出几个值得注意的特征:1、乳酸主要通过糖酵解途径产生，使其成为具有高糖酵解活性的细胞(如肿瘤细胞)中丰富的乳酸化底物。2、乳酸化位点:乳酸化作为一种新发现的翻译后修饰，广泛存在于组蛋白和非组蛋白上。乳酸化位点广泛，不局限于特定的蛋白质类别，其 靶特异性与观察到的 生物学效应密切相关(表1)。3、酶依赖性: 组蛋白乳酸化是通过修饰酶来调节的， 而不是自发的化学反应。组蛋白去乙酰化酶HDAC1-3和SIRT1-3可以催化去除乳酸基，表明去乙酰化酶活性。4、与乙酰化的竞争关系:在组蛋白的同一位点上，乳酸化和乙酰化可以发生，并且它们相互竞争。
表1
1.3 乳酸化与其他翻译后修饰之间的关系
翻译后修饰是细胞信号转导的关键步骤，其中特定的化学基团在细胞内从一个蛋白质转移到另一个蛋白质。除了乳酸化，翻译后修饰还包括经典修饰，如磷酸化、泛素化、SUMOylation、甲基化、糖基化、乙酰化、琥珀酰化和丙二醛化。乳酸化与其他已建立和广泛研究的修饰类型有着复杂的联系。
2、消化系统的乳酸化和肿瘤
作者总结了食管癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆癌六种肿瘤疾病乳酸化修饰的研究进展。结果显示，1、全面分析乳酸与EC之间的关系可能为该病提供新的治疗思路和靶点，然而，目前尚无关于乳酸化与EC之间关系的报道。后续研究可直接从分子的角度探索其作用机制。2、降低乳酸化水平以增强肿瘤对ICIs的敏感性可能是一个潜在的治疗方向。3、乳酸酰化相关基因在结直肠癌的进展中发挥重要作用，并可能作为新的治疗靶点。4、乳酸和乳酸化通过介导免疫细胞重编程和细胞可塑性来增强肿瘤微环境中的免疫抑制，为免疫治疗提供了新的视角。研究乳酸化相关基因的功能和机制，可以为HCC的临床治疗提供新的策略和靶点。5、研究表明靶向SLC16A1/乳酸化信号通路可能是一种有效的治疗PC的策略。6、大量临床回顾性研究发现血清和胆汁乳酸浓度升高及肿瘤LDHA表达与GBC的病理分级、临床分期及预后密切相关。这一发现提示乳酸代谢标志物可作为评估GBC病情和预测预后的新的生物学指标。
2、分子机制
2.1与乳酸化调控相关的信号通路
Kla与代谢途径之间的关系已经在多个生物过程中得到了证实。Kla作为一种重要的蛋白质修饰形式，在细胞代谢调控中起着至关重要的作用。
2.2乳酸化与肿瘤微环境
在机制上，乳酸调节通过MOESIN中Lys72的Kla生成Treg细胞，从而改善MOESIN与转化生长因子-β (TGF-β)受体I和下游SMAD3信号之间的相互作用。在TME中，乳酸被发现可以调节许多与肿瘤发展密切相关的细胞。然而，Kla在这些细胞中的作用仍未被探索。研究这个问题可能会进一步深入了解表观遗传学在形成TME中的作用。
文章小结
本研究系统地阐述了Kla修饰在消化系统肿瘤中的多种机制，包括其在肿瘤细胞代谢重塑、免疫抑制微环境的形成、肿瘤发展和转移中的关键作用。这些研究揭示了Kla修饰与消化系统肿瘤的发展密切相关，为今后的临床治疗提供了新的思路和方向。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12935-024-03429-8
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