相信很多人听到动脉粥样硬化这个名词，都觉得十分陌生，但一说起“心梗”、“脑梗”、“中风”等心脑血管疾病时，便恍然大悟。
简单来说，动脉粥样硬化可以看作是动脉血管发生的病变。其发病源于动脉内膜的损伤，胆固醇、脂肪以及其他物质聚积在动脉血管中形成小米粥样的斑块，影响动脉的血流速度，动脉就会发生增厚、变硬、弹性降低、变狭窄等情况，进而导致心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中、中风等心脑血管疾病发生风险增加。
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2024年8月1日，南京医科大学药学院陈宏山教授、季勇教授(南京医科大学/哈尔滨医科大学)与南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)心血管内科陈绍良教授在European Heart Journal上发表题为“TRAP1 drives smooth muscle cell senescence and promotes atherosclerosis via HDAC3-primed histone H4 lysine 12 lactylation”的研究论文，揭示了TRAP1-HDAC3-H4K12乳酸化新型修饰轴，其通过调节代谢重编程，诱导衰老相关分泌表型(SASP)基因染色质微环境及表观遗传重塑，促进VSMCs衰老和AS的作用及机制。该研究强调了染色质作为信号整合平台，接受代谢重编程产生的乳酸信号，通过代谢重编程-染色质重塑表观遗传对话，为延缓VSMCs衰老和AS进程的临床治疗提供新思路。
研究概要：
血管平滑肌细胞(VSMC)衰老对动脉粥样硬化的发展至关重要，其特征是代谢异常。肿瘤坏死因子受体相关蛋白1 (TRAP1)是一种与衰老相关的代谢调节因子，可能与动脉粥样硬化有关。由于TRAP1在动脉粥样硬化中的作用尚不明确，本研究旨在探讨TRAP1在VSMC衰老和动脉粥样硬化中的作用。
应用western blot和RT-qPCR检测动脉粥样硬化患者和小鼠主动脉组织中TRAP1的表达。通过致癌Ras建立衰老VSMC模型，通过测定衰老相关β-半乳糖苷酶表达及其他衰老标志物评价细胞衰老情况。采用染色质免疫沉淀(ChIP)分析探讨TRAP1在动脉粥样硬化中的潜在作用。
VSMC特异性TRAP1缺陷通过代谢重编程减轻VSMC衰老和动脉粥样硬化。在机制上，TRAP1显著增加有氧糖酵解，导致乳酸产量升高。积累的乳酸通过下调独特的组蛋白赖氨酸去乙酰化酶HDAC3来促进组蛋白H4赖氨酸12的乳酸化(H4K12la)。H4K12la富集于衰老相关分泌表型(senescence associated secretory phenotype, SASP)启动子，激活SASP转录，加速VSMC衰老。在vsmc特异性Trap1敲除ApoeKO小鼠(ApoeKOTrap1SMCKO)中，斑块面积、衰老标志物、H4K12la和SASP减少。此外，药物抑制和靶向蛋白水解嵌合体(PROTAC)介导的TRAP1降解在体内有效地减轻了动脉粥样硬化。
本研究揭示了有丝核通讯在VSMC衰老和动脉粥样硬化中调控基因表达的新机制。trap1介导的代谢重编程通过HDAC3增加乳酸依赖性H4K12la，促进SASP表达，为VSMC衰老和动脉粥样硬化提供新的治疗方向。
假说：原癌基因Ras诱导VSMCs中TRAP1的异常表达，通过增加糖酵解限速酶PFK1的水平导致代谢重编程。乳酸积累通过阻断独特的组蛋白去乙酰化酶HDAC3而增加H4K12la的表达。在这种情况下，H4K12la富集在SASP启动子区域，促进SASP转录介导VSMC衰老，促进动脉粥样硬化。
研究亮点：
(1) 发现TRAP1-HDAC3-H4K12乳酸化修饰轴整合线粒体能量重编程和染色质重塑介导衰老相关动脉粥样硬化。
(2) 发现HIF-1α-TRAP1-PFK1-线粒体呼吸链复合物IV新型通路是动脉粥样硬化斑块血管平滑肌在低氧环境中取代无氧糖酵解优先使用有氧糖酵解的重要途径。
(3) 在典型的衰老相关疾病动脉粥样硬化(AS)和阿尔茨海默病(AD)中均发现特征性H4K12乳酸化修饰(区别于经典的H3K18乳酸化修饰)标签于衰老相关分泌表型(SASP)基因转录调控区域构建SASP表达独特染色质微环境。
(4) 在疾病模型中鉴定去乳酸化酶HDAC3为全新的组蛋白乳酸化酶作用体系，与经典P300乳酸化酶构成乳酸修饰完整酶促-酶解反应体系。
(5) 在血管系统中首次开展PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体技术)药物靶向特异性提高药物作用效率。
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