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引用文本
崔李平,亢卫华,王利杰,等.14例贝伐珠单抗不良反应的文献回顾[J].中国合理用药探索,2024,21(12):98-102.
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摘要
目的：分析贝伐珠单抗引起的药品不良反应（ADR）的特征，为临床安全用药提供参考。方法：检索建库至2023年3月中国知网、万方、维普、PubMed数据库关于贝伐珠单抗ADR的个案报道文献，对患者的性别、年龄、肿瘤类型、ADR的发生时间、累及系统/器官、对症治疗、转归等进行统计分析。结果：纳入14篇贝伐珠单抗ADR的个案报道文献，涉及病例14例。其中，男性5例（35.71%），女性9例（64.29%）；年龄范围36~70岁，平均年龄（55.79±10.10）岁；非小细胞肺癌4例（28.57%），结直肠癌5例（35.71%），皮肤鳞状细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤及宫颈鳞癌各1例（7.14%）。5例（35.71%）患者在首次用药后发生ADR；4例（28.57%）患者在1个用药周期内发生ADR；3例（21.43%）患者在2个用药周期内发生ADR；2例（14.29%）患者在3个用药周期后发生ADR。ADR累及系统/器官包括全身整体疾病、胃肠疾病、心血管疾病、神经系统疾病、皮肤及皮肤附件疾病、代谢及营养疾病、精神疾病、呼吸系统疾病，其中累及多系统/器官的病例为6例（42.86%）。13例（92.86%）患者在停药并给予积极对症治疗后均显著好转，1例（7.14%）患者死亡。结论：应加强贝伐珠单抗ADR的临床监测，及时发现ADR并进行对症治疗，以提高临床用药安全性及患者预后。
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关键词
贝伐珠单抗；肿瘤；药品不良反应；文献回顾；临床监测
贝伐珠单抗是一种常用于临床辅助化疗的单克隆抗体药物，通过选择性与人体内的血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF的生物学活性［1］。相关研究表明［2-4］，VEGF在促进肿瘤新生血管的形成、抑制抗肿瘤免疫反应以及增加肿瘤血管的渗透性方面起着关键的作用，为肿瘤的生长创造了有利的条件。VEGF及其受体VEGFR在卵巢癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤组织中均存在表达水平升高。因此，在化疗药物基础上联合应用VEGF受体阻断剂贝伐珠单抗已成为部分肿瘤治疗的重要手段。虽然贝伐珠单抗表现出显著的抗肿瘤效果，但其在临床应用过程中可能会引发多种组织或器官相关的药品不良反应（ADR），如高血压、伤口愈合障碍、肾功能异常、肠道穿孔以及肠梗阻等，严重者可能会出现血栓、血糖紊乱等罕见ADR［5-6］。基于此，本研究检索贝伐珠单抗ADR个案报道文献，对ADR发生特点进行归纳与总结，以期为临床安全用药提供参考。
资料与方法
1.1 资料来源
在中国知网、万方、维普、PubMed数据库中以“贝伐珠单抗”“bevacizumab”“不良反应”“ADR”为检索关键词，检索时间从建库至2023年3月，收集贝伐珠单抗ADR个案报道文献。
纳入标准：①文献类型为个案报道。②文献明确了贝伐珠单抗与ADR之间的因果关系。③文献记录了贝伐珠单抗ADR的发生时间、累及系统/器官、治疗与转归等相关资料，且记录完整。
排除标准：①重复发表的病例报道。②超过1例的回顾性研究或综述性文献。③非贝伐珠单抗治疗相关性ADR文献。④病例资料不完整文献。
1.2 文献筛选提取与质量评价
本研究团队由副主任药师、副教授等牵头，通过阅读文献、提取文献基本信息，纳入符合本研究要求的文献，并依据纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）［7］进行评估。如果方法学质量评估不确定，则需向相关专家进行咨询，探寻解决问题的途径。NOS为常用的质量评价工具，评估方法采用星级系统的半量化原则，即满分为9颗星、高质量文献为7~9颗星、中等质量文献为5~6颗星、低质量文献为4颗星及以下。
共检索到相关文献315篇，其中中国知网数据库收录112篇，万方数据库收录86篇，维普数据库收录89篇，PubMed数据库收录28篇。剔除重复文献47篇、语言非中文或英文文献28篇，初筛获得文献240篇。阅读文献题目与摘要，剔除非个案报道文献136篇、无法提供有效信息或缺乏贝伐珠单抗ADR详细描述的文献37篇。进一步阅读全文，剔除研究设计不严谨的文献20篇、病例资料不完整的文献17篇、因果关系不明确的文献16篇。最终纳入文献14篇（图1），涉及病例14例（表1）［8-21］。
1.3 研究方法
对纳入的个案报道文献进行信息提取，如患者的性别、年龄、肿瘤类型以及ADR的发生时间、累及系统/器官、对症治疗、转归等。采用SPSS24.0软件进行数据统计学分析，计量资料以x±s表示，计数资料以n（%）表示。
结果
2.1患者一般资料情况
纳入的14例病例中，男性5例（35.71%），女性9例（64.29%）；年龄36~70岁，平均年龄（55.79±10.10）岁；非小细胞肺癌4例（28.57%），结直肠癌5例（35.71%），皮肤鳞状细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤及宫颈鳞癌各1例（7.14%），其中有3例（21.43%）患者发生肿瘤转移。
2.2ADR发生时间
纳入的14例病例中，5例（35.71%）患者在首次用药后发生ADR；4例（28.57%）患者在用药21天（1个用药周期）内发生ADR；3例（21.43%）患者在用药42天（2个用药周期）内发生ADR；2例（14.29%）患者在用药63天（3个用药周期）后发生ADR。
2.3ADR累及系统/器官
ADR累及系统/器官22例次，包括全身整体疾病5例次、胃肠疾病5例次、心血管疾病4例次、神经系统疾病3例次、皮肤及皮肤附件疾病2例次、代谢及营养疾病1例次、精神疾病1例次、呼吸系统疾病1例次。纳入的14例病例中，有6例（42.86%）病例涉及多系统/器官损伤。
2.4ADR对症治疗与转归
纳入的14例病例中，13例（92.86%）患者在停药并给予积极对症治疗后显著好转；1例（7.14%）患者死亡。
2.5ADR与贝伐珠单抗的关联性
根据《药品不良反应术语集》［22］，对文献中14例病例的ADR与贝伐珠单抗进行关联性评价，判定9例（64.29%）为很可能，5例（35.71%）为可能。
讨论
贝伐珠单抗是一种具有人源化重组特性的IgG1单克隆抗体，其作用是结合VEGF并阻止内皮细胞进行有丝分裂，以减少新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长［23］。目前，贝伐珠单抗在治疗恶性肿瘤方面表现出良好的效果。相关研究显示［24］，贝伐珠单抗与化疗药物在一线或二线治疗中的联合应用能有效地延长恶性肿瘤患者的疾病进展时间，并提高疾病的客观缓解率。然而，与传统肿瘤治疗手段相比，贝伐珠单抗具有不同的作用机制，可能导致不同的ADR，如高血压、出血、蛋白尿和血栓形成等［25］。因此，在应用贝伐珠单抗治疗的同时更需要关注药物的临床安全性。
通过分析总结贝伐珠单抗ADR的个案报道文献，发现接受治疗的恶性肿瘤患者ADR发生时间分布具有一定的特点。本研究中，35.71%的患者在首次用药后即出现ADR，表明贝伐珠单抗ADR可能在用药初期就已开始显现，提示临床医生在用药初期应高度警惕ADR的发生，密切观察患者的反应，以便及时发现并处理。此外，28.57%的患者在1个用药周期内发生ADR，21.43%的患者在2个用药周期内发生ADR，14.29%的患者在3个用药周期后发生ADR。提示长期使用贝伐珠单抗的患者也应持续关注ADR的风险。
本研究发现贝伐珠单抗ADR可累及多个系统/器官，包括全身整体疾病、胃肠疾病、心血管疾病、神经系统疾病、皮肤及皮肤附件疾病、代谢及营养疾病等，表明了贝伐珠单抗ADR的复杂性，也为临床诊断和治疗带来了挑战［26］。例如，神经系统疾病相关ADR的患者可能表现为头痛、眩晕、感觉异常等症状［27］；胃肠疾病可能表现为恶心、呕吐、腹泻等；皮肤及皮肤附件疾病可能表现为皮疹、瘙痒等［28］。上述症状的出现不仅会影响患者的生活质量，还可能对治疗进程产生不利影响，降低患者的治疗依从性及生存率。此外，本研究还发现有42.86%的病例累及多系统/器官，这一数据进一步强调了贝伐珠单抗ADR的严重性。多系统/器官受累可能导致病情迅速恶化，增加治疗难度及并发症相关死亡风险。提示在临床实践中对长期应用贝伐珠单抗的患者应做到全面、持续性评估，警惕患者治疗期间出现的任何异常临床症状及体征，以便及时采取有效的干预措施缓解ADR。
本研究发现，在应对已发生贝伐珠单抗ADR的病例中，92.86%的患者在停药并给予积极对症治疗后显著好转，提示鉴别贝伐珠单抗ADR、及时停药和采取对症治疗措施是有效的。然而，仍有7.14%的患者因ADR死亡，表明贝伐珠单抗ADR的死亡风险仍不容忽视。基于本研究结果，建议通过以下几方面措施来降低贝伐珠单抗ADR发生率及患者死亡风险：①加强贝伐珠单抗ADR的监测和报告，提高医护人员对ADR的认识和警惕性。②个体化用药，根据患者的具体情况调整用药方案，降低ADR风险。③完善患者用药教育，让患者了解贝伐珠单抗可能出现的ADR，提高自我监测能力。④加强多学科合作，提高对复杂ADR的处理能力。
综上所述，本研究通过对贝伐珠单抗ADR的文献回顾，发现贝伐珠单抗ADR的特点表现为发生时间跨度大、涉及疾病范围广、多系统/器官受累。建议临床应用贝伐珠单抗时要充分了解该药物持续治疗的风险，以提高预防和处理ADR的能力，保障患者用药安全。由于文献筛选过程较为严格，本研究最终纳入的病例报道数量有限，未来仍需进一步扩大样本量进行回顾性研究，以期更准确地评价贝伐珠单抗的ADR特征，为其合理应用提供更有力的证据支持，提高肿瘤治疗的疗效和安全性，为患者带来更好的生存质量。
作者简介
崔李平，焦作市第二人民医院药学部，副主任药师，专业方向：药学
收稿日期
2024-04-15
参考文献
略
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