癌细胞可通过其细胞膜表面的PD-L1与T细胞上的PD-1相互作用，从而逃避免疫系统中杀伤性T细胞的攻击。针对PD-1/PD-L1通路的抗体疗法已广泛应用于多种癌症类型，并显著提高了患者的生存率。然而，这种疗法的耐药性在很大程度上限制了其在癌症患者中的整体疗效。因此，克服PD-1/PD-L1阻断疗法耐药性的挑战已成为临床上亟需解决的问题。 近年来，PD-L1在细胞核中的定位和功能也逐渐被关注。有研究表明，核PD-L1（nPD-L1）的转位水平依赖于其乙酰化，而这一过程可能限制PD-1阻断疗法的抗肿瘤反应。然而，在大多数情况下，PD-L1主要分布于细胞质中，nPD-L1的基础水平极低（<3%）。因此，对于nPD-L1在肿瘤进展、抗肿瘤免疫以及免疫治疗中的作用及其机制仍不清楚。
近日，中南大学湘雅医院侯军委研究员、张欣教授联合中国医药大学（中国台湾）洪明奇院士在国际期刊Journal of Clinical Investigation发表题为Nuclear PD-L1 compartmentalization suppresses tumorigenesis and overcomes immunocheckpoint therapy resistance in mice via histone macroH2A1 的文章，对上述问题进行了深入研究。
为明确nPD-L1的生理功能，实验室首先建立了nPD-L1过表达的稳定细胞系。细胞实验和动物实验证明nPD-L1在体内外均能抑制肿瘤的发生，生长和侵袭。在免疫健全的小鼠模型中，nPD-L1组显示出了比PD-L1敲除更为显著的肿瘤抑制效应，这表明nPD-L1不仅增强了抗肿瘤免疫而且克服了PD-L1缺失后免疫抵抗的肿瘤细胞的抗性，暗示了nPD-L1可能具有克服PD-L1/PD-1抗体疗法耐药的潜力。为进一步明确促进PD-L1核富集的关键分子，研究团队对nPD-L1进行了免疫共沉淀（co-IP）分析，并结合质谱技术对其相互作用蛋白进行了鉴定。结果发现，AMP活化蛋白激酶α（AMPKα）与nPD-L1存在直接地相互作用。通过构建AMPKα敲除细胞系，并结合co-IP和免疫荧光分析，该研究证实AMPKα是PD-L1核富集的关键分子。
为探索nPD-L1抑制肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫的分子机制，研究团队采用蛋白质组学和数据分析，发现P-AMPKα与nPD-L1协同磷酸化了组蛋白变体macroH2A1，后者通过表观机制激活了衰老，JAK-STAT和Hippo通路基因。此三条信号通路一方面直接抑制了肿瘤的发生和生长，另一方面上调了癌细胞膜表面的MHC-I和IFNGR，进而增强了抗肿瘤免疫并克服了免疫检查点疗法的耐药。最后，研究团队通过筛选，发现硫辛酸（Lipoic Acid，LA）能够有效诱导PD-L1核富集并显著增敏了PD-L1/PD-1抗体的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新策略。
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