近期,科学家们发现了一个能稳定信使RNA(mRNA)的物质,这一突破有望推动创新mRNA疗法的发展。mRNA是细胞中携带重要信息的分子,它将蛋白质合成的化学蓝图从细胞核传递到细胞质中。mRNA完成其使命后,通常会被细胞内的外切酶迅速降解。
mRNA在细胞质中的存留时间长短直接影响蛋白质的产生,进而影响健康或导致疾病。因此,调控mRNA的水平成为RNA基础疗法中一个极具前景的策略。
为了保护mRNA,研究团队在这一领域开展了新策略,以延长mRNA的寿命。mRNA本身不太稳定,容易被降解,若没有分子帽保护其两端,就会过早失效。在mRNA的3'末端,通常会附带一个平均长度为200个核苷酸的腺苷酸尾,但这个保护措施的持续时间也不长,mRNA的平均半衰期仅为7小时。通过去腺苷化过程,RNA结合蛋白会将目标mRNA招募到CCR4-NOT蛋白复合体中,从而逐一移除腺苷酸。
正是在这一点上,科学家的新策略发挥了作用。他们根据mRNA结合蛋白的结构,开发了一种大型肽段,能够阻止CCR4-NOT复合体与目标mRNA的相互作用。然而,大肽段在穿越细胞屏障时存在困难,这对于其作为药物的应用构成挑战。
通过揭示与目标结合的肽抑制剂的三维结构,化学家们进行了一些改进,增强了肽的细胞渗透性。这项研究进一步展示了其在细胞实验中的潜力:用肽处理细胞可以稳定两种可能促进健康的蛋白质的多聚腺嘌呤尾:一种肿瘤抑制因子,可能对癌症产生有益作用;一种核受体,其水平的增加可能有助于治疗各种与衰老有关的疾病。
研究团队的彼得·哈特表示:“通过阻止去腺苷化来稳定有益的mRNA这一概念尚未被深入探讨。由于几乎所有mRNA都会经历这一过程,阻止它们的降解有望开发出新药,为那些其他策略无效的疾病提供新的治疗方式。”目前,研究小组正在开发更多针对去腺苷化机制其他组分的抑制剂。