图片来源：UPMC 转录医学中心
周四下午，研究员拉努扎·法乔利和胡志平从美国匹兹堡市中心一家医院的手术室推出一个不起眼的黑白塑料冷藏箱。箱里装着一个刚从一名47岁男子身上取下的受损肝脏，这名男子正准备接受肝脏移植手术。
有什么办法能够使患者避免这种命运呢？上面提到的两名研究人员参与了匹兹堡大学由亚历杭德罗·索托-古铁雷斯领导的一个研究团队，试图修复这些严重受损的肝脏，以及肾脏、心脏和肺。他们使用的mRNA技术，曾被广泛应用于新冠疫苗。该团队希望能够用mRNA重新编程濒临衰竭的器官，使它们恢复健康和功能。由于捐赠的肝脏供不应求，他们认为将来mRNA可能会成为肝脏移植的一种替代方案，这个团队计划明年开始在终末期肝病患者中进行临床试验。
饮酒、肝炎以及肝脏脂肪堆积会导致肝脏逐渐受损，最终出现疤痕。当损伤过多时，肝脏就会失去功能。“目前，如果你得了终末期肝病，这是不可逆转的”，团队领导亚历杭德罗·索托-古铁雷斯说。“但我们发现，这并不是绝对的，是可以逆转的。”
为了实现这个目标，索托-古铁雷斯和他的团队在大鼠和移植的人体器官上进行实验。匹兹堡大学医学中心是美国最繁忙的移植中心之一，他们还与宾夕法尼亚大学的医生兼免疫学家德鲁·韦斯曼合作。韦斯曼因在mRNA技术上的开创性工作获得了2023年度的诺贝尔奖。
媒体人艾米丽·马林（Emily Mullin）有幸进行了参观，她跟随法乔利和胡进入迷宫般的走廊，直到他们把刚取下的肝脏送到病理实验室。科学家们已准备好接收这个特别的样本，他们向肝脏注入实验性的mRNA疗法，然后将其放入氧气浴中，维持其功能数天。
外科医生将管子插入有疤痕的人类肝脏，准备进行 mRNA 输注。凹凸不平的大理石纹表面表明存在肝硬化。图片来源：UPMC 转录医学中心
健康的肝脏是海绵状、红褐色且光滑的，但这次手术取下的肝脏却很硬、有大理石纹样，并布满肿块——这些都是肝硬化的证据。随着时间推移，这名男子的健康肝细胞被疤痕组织取代，最终肝脏停止了工作。他唯一的选择就是换一个新的肝脏。
在美国，肝脏是需求量第二大的器官。2023年，创纪录的10,660例肝脏移植手术得以进行，部分原因是活体捐献者增加。在活体捐献中，从健康人的肝脏中取出一部分移植给接受者。但即便移植数量增加，仍有很多人等不到肝脏。患者可能有其他健康问题使其不适合移植，或是在等待中去世。2022年，有近55,000人死于慢性肝病。
肝脏之所以能进行活体移植，是因为它有很强的再生能力，比其他任何器官都强。即使切除90%的肝脏，剩下的部分也能长回正常大小。但疾病和生活方式因素可能导致肝脏永久性损伤，使其无法自我修复。
索托-古铁雷斯在墨西哥瓜达拉哈拉大学学医时，他的叔叔因肝病去世。从那时起，他就致力于为患者寻找治疗方法。早期工作中，他发现部分有疤痕的肝脏患者只能躺在床上等待移植，而有些肝硬化患者却过得比较正常，他认为这些肝脏细胞存在差异。
为寻找可能重新编程受损肝脏的转录因子，索托-古铁雷斯与移植外科医生艾拉·福克斯合作。他们分析了400多个移植后捐赠的肝脏，并与正常肝脏进行比较，确定了八个对肝脏功能关键的转录因子。
他们特别关注一种名为HNF4α的转录因子，它像主控制面板一样调节肝细胞中的大部分基因表达。在健康的肝细胞中，HNF4α水平高。而在肝硬化肝脏中，HNF4α几乎不存在。
为了将这些转录因子送入肝细胞，团队转向mRNA技术。mRNA携带了制造蛋白质的指令，包括转录因子。在新冠疫苗中，mRNA编码了病毒的一部分（刺突蛋白），被注射到人体后启动蛋白质制造过程，使人体产生抗体和其他防御因子对抗病毒。
通过这些创新，索托-古铁雷斯和他的团队希望能够在未来逆转终末期肝病。
匹兹堡大学的研究团队正在使用 mRNA 来逆转受损器官的衰老，尤其是终末期肝病。他们的策略是传递能够修复受损肝细胞的蛋白质指令，而不引发免疫反应——通过编码转录因子 HNF4 alpha 来实现。
在2021年，他们发表了一篇论文，展示在实验室培养皿中复活人类肝细胞的成果。随后，研究人员在患有肝硬化和肝功能衰竭的大鼠身上测试了这种mRNA疗法。治疗六周后，一些大鼠依然活着，显示出治疗的潜在效果。
团队还在接受移植的患者肝脏中测试了mRNA输注。六小时后，HNF4 alpha 水平上升，并持续了两到三天，同时其他必需的肝脏蛋白质也有所增加。索托-古铁雷斯表达了这样的观点：保持这些蛋白质水平可能意味着患者是否需要肝移植。
理想情况下，患者将来能够在门诊每周或每隔一周接受一次mRNA疗法。最初的临床测试会在病情严重的患者身上进行，以确保其安全性。研究团队正在收集数据，计划未来几个月向FDA提交临床试验申请。
团队还在探索这种方法在其他受损器官中的应用，比如COPD患者的肺和慢性肾病患者的肾脏。
西北大学肝脏移植专家乔希·列维茨基认为，肝病急需新的治疗方法，现有疗法只能减缓症状。如果mRNA疗法成功，它将是一个重大突破。不过，他也指出了许多未解问题，比如治疗能逆转多少损害？是否需要长期治疗？
目前来看，这项研究具有很大潜力，但仍需临床开发和验证。
本文参考了Emily Mulli在wired平台发布的文章
