Biotalks丨罗敏敏:聆听神经细胞的脉动

企业   2024-12-18 17:42   北京  

脑是文明的科学基础。人类一直想要理解大脑,但直到现在,相关研究依然停留在表面。中关村生命科学园内科研机构北京脑科学与类脑研究所所长罗敏敏,20年来始终在聆听神经细胞的脉动,致力于揭开大脑和神经系统的奥秘,希望在解密“终极疆域”的路途上,解开更多的谜团。

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“越质疑越坚定的科研路”

1990年,罗敏敏从江西农村考入北京大学。打开录取通知书时,他发现上面的专业不是自己首选的物理学,而是被调剂到了心理学。“在那个年代,我们都想学理论物理,想要成为下一个杨振宁、下一个李政道。”
从物理学到心理学,他懊恼了很长一段时间。然而,真正进入心理学领域学习,他感觉自己走进了新世界。
心理学是典型的交叉学科,北大心理系的课程涉猎广泛。在完成专业课程的同时,他又选修了生物学、计算机科学、电子科学和物理学等。“如今,回头再看,正是高考时的专业调剂,让我误打误撞进入了一个喜爱的领域。”北大本科毕业后,罗敏敏又到宾夕法尼亚大学攻读计算机科学硕士、神经学博士。研究生学习期间,他在生物学实验室里第一次看到了细胞活动产生的电信号。
跳动的信号激活了他。
“选择导师的阶段,其他同学轮转两三次就基本能确定研究方向,但我轮转了5个实验室后,还没确定自己的研究方向。”说起往事,罗敏敏笑得畅快,“老师们看到我都头疼,建议我要定下心来去做一件事。”看到神经细胞电子脉冲的那一瞬间,他感觉仿佛偷听到了神经系统的秘密,“太酷了!就选它了!”
罗敏敏与神经生物学就此结缘。
博士毕业后,他选择回国工作,加入了我国科技体制改革的“试验田”——北京生命科学研究所。入职后,他发表了几篇论文,延续博士期间的研究方向,主要聚焦嗅觉研究。虽然产出了一些重要成果,但罗敏敏还是希望找到更好的课题,以帮助人们更好的理解神经系统。
几经思考,罗敏敏决定将接下来的研究锁定奖赏机制。“人为财死、鸟为食亡”,这句俗语本来说的是有的人为了追求金钱,连命都不要了。为什么会有人渴望金钱?其实这是大脑做出的决定,幕后推手就是神经环路中的奖赏机制。
奖赏机制会影响情绪,与精神疾病、物质依赖等都有很大关联,这个领域值得探索。奖赏机制的运行,离不开一种神经递质——5-羟色胺。这是一种在大脑中广泛存在的神经递质,可以调节痛觉、睡眠以及体温等一般生理功能,还可用作抗抑郁的药物。常见的抗抑郁药盐酸氟西汀,就是通过提高脑内的5-羟色胺水平,起到缓解抑郁症状的效果。当时,关于5-羟色胺的作用机制,科学界莫衷一是,科研人员普遍认为多巴胺关联着大脑的奖励系统,而5-羟色胺是负责编码惩罚的。
罗敏敏通过反复实验,发现5-羟色胺与多巴胺都属于奖励系统,前者与奖励的评估相关,后者则与动机相关。这是一个颠覆性的结论,挑战了霸占神经科学领域近30年的主流理论。
想要挑战权威,难度可想而知。
罗敏敏团队完成这篇论文后,投稿过程一波三折。“当一个年轻学者挑战传统理论后,很难有人立刻为他鼓掌,因为挑战者相当于提醒这个领域的同行,你们做错了。”
有质疑本是科研常态。

不过,罗敏敏坚信,实验数据不会骗人。“教科书是用来改变的,认清现有知识的局限,才有可能去突破它们。”罗敏敏常常这样提醒学生。在他的实验室里,学生都有很高的科研自由度,即使实验结论不符合预期,他也会鼓励学生实事求是地对待数据,“如果学生为了迎合我,刻意做出一些特定的结果,反而违背了科学原则。”

“实验室自造科研利器”

面对质疑,最好的回应就是拿出足够的证据。
最直观的证据,就是让人看到小鼠脑内与5-羟色胺相关的神经细胞激活情况。这显然是肉眼观察下无法完成的任务,需要借助科学仪器才能实现。
说起来,制作这类科学仪器的原理并不复杂:神经细胞被激活后,内部的钙离子浓度就会上升,电信号也会相应变化。通过光纤技术,可以将神经细胞的电信号转化为光学信号,从而反推细胞已经被激活,变化就可以被“看”到。
但是当时市面上没有这类科研仪器的成品。“既然没人开发,那我们就自己做!”罗敏敏说,仪器研发的难点在于从事生物学研究的人不懂光学,做光学研究的人又不懂生物学。幸好,他的实验室聚合了各方面的人才,可以合力解决问题。很快,实验室成功研发小鼠神经系统电信号监测设备,科研工作顺利推进。
“我们看到了非常漂亮的信号!”
罗敏敏还记得,当一根细细的光纤植入小鼠的脑部,5-羟色胺的释放与奖励信号的相关性得到直观展现。
小鼠在进食时、喝糖水时,5-羟色胺类神经元的信号上升极为明显,而苦味、痛觉等惩罚信号激发的则是另一类神经元。这些实证有力地支撑了团队的科研结论,5-羟色胺与奖赏环路的关联得到越来越多科研同行的认可。
他们还获得了意外之喜——陆续有科研团队找到罗敏敏,想要购买这套监测系统用于科研。经过反复优化,监测系统完成了成果转化,从实验室的小作品发展成为全球首套商业化光纤记录系统。

在神经科学领域,这款仪器的重要性不言而喻,曾经难以直视的神经生理信号现在能轻松获取。目前,全球有数百家实验室在用这套系统开展科研工作,销量超过千套。“可以说它已经成了神经科学研究的标配工具。”罗敏敏的语气中透着自豪。

“开启盲人的新‘视界’”

常年深耕基础研究领域,罗敏敏早已习惯了面对质疑和失败。
罗敏敏和团队的日常工作状态,就是不断试错。围绕抗抑郁药物氯胺酮作用的新靶点,团队成员接力寻找,近10年陆续尝试了1000余个靶点,答案依然令人遗憾。不过,谈起这个课题,他依然热情满满,没有半点沮丧,“现在还在找,就是靠笨办法,一个一个猜,我们已经习惯了。”
“真正的科学发现,一年之中能有一次足矣。惊喜随时可能出现,说不定就是今天呢?”
打一针,让一部分全盲的视觉障碍患者走出黑夜,就是罗敏敏在某一天遇到的惊喜。
“听起来像是变魔术,是吧?”罗敏敏笑着解释,人类的视网膜上层层叠叠生长着多层细胞,感光细胞是接收光信号的第一道关卡,神经节细胞则是优秀的“翻译官”,它将光信号转化为电信号,再传到大脑。视觉障碍患者的病因有多种类型,一些患者失去光感,究其根本,就是感光细胞“罢工”了,但在视觉形成的链路上,神经节细胞依然活跃,脑神经通路也保持完好。
通过反复的实验,罗敏敏团队找到了一种最新的光遗传学工具。团队成员将只有20纳米大的基因载体作为交通工具,载着特定的编码基因,在眼球内部穿越多层细胞,抵达视网膜后方的神经节细胞。在这里,编码基因翻译表达成为新型光敏蛋白——视蛋白5,该蛋白能让神经节细胞重新对光产生反应,特别是对可见光拥有超常的敏感性。这个方法相当于替代了原来的感光细胞,只要患者视神经节没有受损,都可以用这款药物治疗。
简单粗暴,但有效,罗敏敏这样概括。
在体外实验和动物实验中,新药都展现了良好的效果。2024年初,在首都医科大学附属北京天坛医院,该药通过了伦理审查,并进入临床研究阶段。林娟(化名)是这款新药的首批受益者之一。10多年前她意外失明,从此生活在暗夜中。医生将药物注射到她的眼内后,奇迹逐渐出现。经过数月的恢复,林娟逐渐能感受到光。半年后,她的视力成功恢复到接近0.1的水平。
虽然0.1仍属于低视力范畴,但对林娟来说,0.1的视力不仅仅将她从无休无止的黑夜中带出来,还让她能依稀看到亲人的面庞。“真没想到,我这辈子竟然还能看到小孙子的模样。”复诊时,林娟激动地说。
罗敏敏同样感慨万千:“这是我人生中第一次体验到,自己的工作能切切实实地帮助到别人。”
喜讯接二连三。年初入组参与临床试验的9名全盲受试者,都在一定程度上恢复了感光能力。此前,这些入组的患者长时间处于黑暗之中,他们感受到一丝光亮,能分清白天和黑夜,就已经是巨大的突破。
“看到这些成果,我特别高兴。”罗敏敏说,长期的科研工作,让他始终保持谨慎乐观的态度,“我们总是要时刻提醒自己,任何事情都不能高兴得太早。”其中一个“甜蜜的烦恼”,是新药的光感受性特别强,可能会让患者出现不适。“健康人如果长时间被关在一间小黑屋里,视觉同样会退化。这些全盲患者,失明的时间大都超过了10年,甚至更久,突然感受到光,不适应是难免的。”
目前,国际上已有的光遗传学疗法普遍依赖特定波长的强光,患者需要佩戴辅助设备,将光聚焦到视网膜细胞上,这就限制了技术的应用。与国际同类产品相比,罗敏敏团队研发的光敏蛋白具备更好的性能,光感受性明显提升,而且还能让神经节细胞在自然光照下被有效激活,患者与现实世界的互动更加便捷。
团队通过临床试验发现,患者的个体因素对药效影响很大。比如,如果受试患者眼睛的内部环境不佳,基因载体就很难顺利抵达神经节细胞;不同患者对用药剂量的敏感程度也存在差异。现在,罗敏敏正和团队一起汇总分析首批患者的各项试验数据,为后续药物研发提供关键支撑。
在药效发挥的同时,患者自身的康复训练也十分重要,这关乎最终视力的恢复效果。团队与人工智能技术团队合作,尝试开发MR(混合现实)眼镜,通过特定训练辅助患者康复,进一步提升他们的视力。现阶段的探索已经有了初步成效,MR眼镜能够获取周围的环境信息并针对性地调整光线强度,再将经过处理的图像反映在患者眼前。“外界太亮我们就压暗一些,黑暗环境就加亮度,通过人工智能算法,还能对关键物体的轮廓进行描边。”罗敏敏说,这款MR眼镜能帮助患者更好地“看清”环境,从而实现避障行走。

在科学家创业的道路上,罗敏敏已经迈出了第一步。2022年3月,他创立的健达九州在中关村生命科学园注册成立,公司专注于基因治疗领域新技术、新产品的研发,重点开展神经、精神类疾病新药研发及技术转化。高灵敏度光敏蛋白就是该公司目前研发推进较快的药物之一,视觉障碍患者的新“视界”正在打开。

“在'试验田'里奋力生长”

“同行普遍的观点是,做基础研究的人,不要太急功近利地去开发产品。”罗敏敏感慨,从基础研究走到开发产品,这段路程可能长达10年、20年甚至更久,但科研是需要形成闭环的,“我们借助科研经费开展研发,最终产出的成果,也要对社会产生实际的推动作用。”
罗敏敏坦承,目前实现这条闭环的渠道还需从业者持续探索,但从北生所到北京脑所,如何将实验室中生长出的知识产权转化到公司,完成后续的产品开发,已经有了较为成熟的方案。
“坦白讲,这个过程充满风险,因为绝大多数药物研发都以失败告终。”但罗敏敏依然坚定地认为,这是科研人员必须走的路。“这个链条很长,但我们作为新型研发机构的一员,就是要做这片‘试验田’里的大树,奋力生长。”
从发现哺乳动物嗅觉系统专门检测二氧化碳的细胞,到揭示中缝背核和5-羟色胺系统在动物奖赏信号处理中的重要角色,再到阐释前扣带回在奖赏贬值和抑郁中的重要作用……20年来,罗敏敏的科研路上,繁花绽放。
直到现在,罗敏敏依然认为回国做科研是他人生中最重要也是最好的决定。“我十分有幸在这个过程中,成为国家科技高速发展的参与者。”正是20年前坚定回国,让他得以有幸亲历中国生物医学科学发展最蓬勃的20年。
从北生所到北京脑所,罗敏敏亲历了两家新型研发机构的发展过程,它们都是本市新型研发机构建设的典型代表。当前,围绕脑科学与类脑研究、量子科学、人工智能等关键领域,北京已经布局了一批高水平新型研发机构。不完全像大学、不完全像科研院所、不完全像企业、不完全像事业单位的“四不像”探索,为科研人员提供了安心的科研环境和充足的研究空间,催生了原始创新的蓬勃生机。

中关村生命科学园公司
赋能智慧,打造全球领先“生命谷”。
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