急性心肌梗死(AMI)是指由于心肌细胞因长期缺血发生的局部坏死。再灌注治疗大大降低了AMI并发症的发生频率，但矛盾的是，由于血栓炎症(Thromboinflammation)的存在，容易导致心肌缺血再灌注损伤(mIRI)。高脂血症、肥胖等高脂因素依旧是心血管事件发生的关键原因，脂质发生过氧化可能是加速动脉粥样硬化血栓形成并最终导致AMI的潜在驱动因素1。此外，高脂血症可导致中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的清除受限并促进炎症。因此，在mIRI的背景下，阐明高脂血症环境与NETosis的作用机制将为mIRI的治疗新策略提供依据。脂肪酸是以碳氢化合物为主链、羧酸基为末端组成的一类化合物。脂肪酸代谢在合成代谢和分解代谢过程中具有交叉作用。一方面，它们为磷脂和三酰基甘油(TAGs)的合成提供底物；另一方面，它们可以在线粒体中进行β-脂肪酸氧化，为细胞提供燃料。长链酰基辅酶A合成酶(long-chain acyl-CoA synthetase, ACSLs)催化为脂酰辅酶A是长链脂肪酸被利用的第一步2。但其在心血管疾病中的作用机制尚不明确。2025年1月23日，复旦大学附属浦东医院汤敬东教授课题组在AdvancedScience杂志在线发表了题为“ACSL1 Aggravates Thromboinflammation by LPC/LPA Metabolic Axis in Hyperlipidemia Associated Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury”的研究论文。该团队在通过综合利用高脂血症、心梗转录组学数据集，通过差异基因富集分析、机器学习等方法，筛选到ACSL1是高脂血症和心梗的共病基因，并且该结果在临床样本和单细胞数据集中得到了验证(图1)。图1. ACSL1在高脂血症和心梗患者中特异性升高为了验证ACSL1在心梗血栓炎症过程中的作用及代谢机制，该团队通过临床样本多因子检测，发现血栓炎症的生物标志物在高脂和心梗患者中有着明显的升高，且与ACSL1呈现显著的线性相关(图2)。进一步通过系列体外实验发现ACSL1可受高脂环境诱导，特异性通过旁分泌形式促进中性粒细胞NETosis发生(图3)。图2.ACSL1与血栓炎症生物标志物表达相关图3.ACSL1特异性激活血栓炎症过程基于LC-MS的脂质代谢组学测序检测发现，ACSL1过表达可显著增强溶血磷脂酰胆碱/溶血磷脂酸(LPC/LPA)累积，LPA作为一种重要的信号分子，介导了下游的NETosis发生(图4-5)。图4. ACSL1介导单核细胞脂质代谢重编程图5.LPC/LPA可介导血栓炎症过程为了明确ACSL1在高脂诱导的心梗缺血再灌注损伤中的治疗潜力，该团队建立了高脂联合心梗缺血再灌注损伤的共病模型。同时通过腺相关病毒感染，实现体内ACSL1的敲低。结果表明，ACSL1敲低可显著缓解缺血再灌注损伤，减少缺血再灌注损伤标志物表达，减少NETosis发生的中性粒细胞比例(图6)。图6.体内敲低ACSL1可缓解缺血再灌注损伤综上，在高脂血症状态下，ACSL1可被持续性诱导，介导下游脂质代谢重编程。单核细胞分泌的溶血磷脂酰胆碱(LPC)/溶血磷脂酸(LPA)的积累增强了血栓形成和炎症过程。LPA可以通过Autotaxin转化为LPA，然后LPC/LPA轴以旁分泌依赖的方式促进中性粒细胞的激活和NETosis，最终导致心肌缺血再灌注损伤相关的血栓炎症反应(图7)。图7.ACSL1-LPC/LPA轴-血栓炎症作用机制模式图复旦大学附属浦东医院助理研究员姜帅、博士生林学广为论文第一作者，汤敬东教授、余波教授、邓颖医师为论文通讯作者。研究工作依托上海市血管病变调控与重塑重点实验室平台完成。复旦大学附属浦东医院为论文唯一通讯单位。主要参考文献：1. Sophie Maiocchi, Imala Alwis, Mike Chia Lun Wu, Yuping Yuan, Shaun P Jackson. Thromboinflammatory Functions of Platelets in Ischemia-Reperfusion Injury and Its Dysregulation in Diabetes. Semin Thromb Hemost. 2018 Mar;44(2):102-113. 2. Quan J, Bode AM, Luo X. ACSL family: The regulatory mechanisms and therapeutic implications in cancer. European Journal of Pharmacology. 2021;909:174397.原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202406359【论道心血管】本公众号报道国内外心血管领域的最新科研进展，欢迎关注、投稿、分享和转载，投稿或转载请联系：13853112673 (微信同号)，喜欢本文请“点赞+推荐”支持一下，让心血管知识更多传播出去！
