Adv Sci 广州医科大学邓伟豪/张媛教授团队发现血小板-单核细胞聚集促进川崎病冠脉瘤形成

学术 2024-12-21 08:03 山东

川崎病(Kawasaki disease, KD)，好发于5岁以下儿童，是以全身非特异性血管炎为特征的急性热性血管炎性疾病。该病主要累及中小动脉，尤其是冠状动脉。尽管早期应用大剂量静脉注射丙种球蛋白以及阿司匹林进行抗炎及抗血栓治疗，大多预后良好。但仍有部分患儿会迅速进展为冠状动脉瘤、冠脉狭窄、血栓、心肌梗死等严重并发症甚至危及生命。因此，探究KD冠脉瘤的具体机制，发现新的、更为特异的诊断和治疗靶标是当前临床亟待解决的重要问题。

团队前期研究发表在Circ Res上，发现在内皮损伤脱落的情况下，KD血小板能进入并递送自身miR-223至血管平滑肌细胞，通过抑制细胞增殖维持血管稳态，而有瘤患者miR-223低，不足以抑制细胞过度增殖，是冠脉瘤形成的重要因素，并提出靶向平滑肌细胞PDGFRβ是治疗冠脉瘤的新策略。已知炎症贯穿川崎病发生发展的全过程，是内皮细胞脱落引起冠脉损伤的第一步，那么，能否从源头上降低冠脉损伤？研究表明，血小板内含大量细胞因子，但血小板是否参与川崎病炎症以及调控免疫应答尚不清楚。

2024年12月13日，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心邓伟豪/张媛团队在Advanced Science上发表了题为“Platelet-Monocyte Aggregate Instigates Inflammation and Vasculopathy in Kawasaki Disease”的研究论文，首次揭示了KD急性期血小板与单核细胞聚集引起促炎型单核细胞形成，导致炎症的级联放大和正反馈调控，是川崎病冠脉瘤形成的关键因素。

团队首先收集患者外周血发现，KD急性期患者外周血MPA水平明显高于正常对照组和恢复期组，与炎症水平IL-1β、TNFα成正相关；进一步对入院患者进行随机分组，在标准KD治疗之前进行MPA检测，并根据后期随访结果将KD患者分为无冠状动脉瘤组和冠状动脉瘤组。结果显示，急性期MPA(%)能有效区分NCAA和CAA，曲线下面积(AUC)为0.9883 [95% CI 0.9605-1.000]。该结果提示，MPA与冠脉瘤形成密切相关。

进一步团队发现，活化的血小板通过其表面CD62p与单核细胞表面PSGL-1初步结合，随后血小板表面GPIbα表达增加，与单核细胞表面CD11b结合以稳固MPA。对KD鼠模型分别注射PSGL-1和GPIbα抗体，均能有效降低MPA水平，抑制炎症和冠脉瘤形成。

机制研究发现，血小板与单核细胞结合后，能释放TGFβ，引起单核细胞NF-κB核易位，使得单核细胞转化为促炎型，分泌IL-1β和TNFα，进一步激活血小板，形成正反馈调控。使用巨核细胞/血小板TGFβ特异敲除鼠制备KD鼠模型发现，MPA和促炎型单核细胞水平降低，同时外周血中炎症因子水平及冠脉损伤程度明显减弱。

综上所述，该研究揭示了MPA在KD炎症和冠脉瘤形成中的关键作用，提示靶向血小板和单核细胞结合有望成为治疗或预防川崎病冠脉瘤的新策略。

该系列工作证实血小板不仅发挥止血和促血栓形成作用，还能递送自身miRNA至周围血管细胞，调控血管稳态(Circ Res, 2020, 封面文章)；与免疫细胞结合，调控炎症和免疫应答(Adv Sci, 2024)。该系列研究有望打开血小板在血管领域的新视野，为血小板在血管领域的应用提供新思路。

广州医科大学附属妇女儿童医疗中心邓伟豪教授、耶鲁大学心血管研究中心John Hwa教授、妇儿中心顾晓琼教授为该文章的共同通讯作者，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心张媛副教授、贾翠萍和郭漫丽博士为论文的共同第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、广州医科大学及广州医科大学附属妇女儿童医疗中心的共同资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406282

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