ATVB 中国医学科学院王淼/陈厚早教授团队合作揭示降脂明星靶点PCSK9的炎症调控关键作用及其防治腹主动脉瘤中的应用

学术 2024-11-29 07:02 山东

腹主动脉瘤(AAA)作为一种严重威胁生命健康的血管退行性炎性疾病，一直以来都缺乏有效的药物治疗手段。AAA是一种退行性慢性血管炎症病变，以腹主动脉的不可逆性扩张和异常重塑为特征。该疾病通常无症状，但一旦主动脉破裂，将造成灾难性的病理损伤，死亡率高达80%以上。目前，临床上主要通过外科手术来预防AAA的破裂，但大多数患者因不符合手术指征而无法接受手术，这也使得寻找非手术治疗方法成为迫切需求。

2024年11月26日，中国医学科学院阜外医院王淼教授团队和中国医学科学院基础医学研究所陈厚早教授团队合作在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology杂志发表题为“Disruption of PCSK9 Suppresses Inflammation and Attenuates Abdominal Aortic Aneurysm Formation”的研究论文，揭示了PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素/胰蛋白酶9)在AAA形成中的重要作用，为防治AAA提供了新的药物靶点和干预手段。

在这项研究中，科研人员通过一系列实验揭示了PCSK9在AAA形成过程中的关键作用。他们首先检测了PCSK9在AAA组织的转录表达，发现PCSK9在人和小鼠的AAA病变中均显著上调，并且与巨噬细胞共定位。

图1. 人和鼠AAA中PCSK9的表达和分布

随后，研究人员利用基因敲除技术和药物抑制手段，在小鼠模型中深入探究了PCSK9对AAA形成的影响。结果显示，Pcsk9缺失的小鼠AAA形成明显减轻，生存率显著提高，全身炎症反应也得到有效抑制，而更为重要的是，这些积极变化并未伴随血脂水平的改变(注：小鼠与人类在血脂代谢方面存在一定差异)。

图2. Pcsk9缺失可减少小鼠AAA发生和死亡，但不影响血脂

进一步的机制研究表明，PCSK9主要通过调节巨噬细胞的功能来影响AAA的进程。具体而言，PCSK9的缺失减少了巨噬细胞在主动脉壁的浸润，降低了弹性蛋白的降解，从而保护主动脉壁的结构完整性。在细胞水平上，PCSK9的缺失抑制了白细胞与内皮细胞的粘附，以及巨噬细胞中促炎因子和MMP9的表达，从而打破了炎症反应的恶性循环。

图3. Pcsk9缺失减少MMP9介导的腹主动脉弹性蛋白降解，抑制巨噬细胞浸润和全身炎症

值得一提的是，研究人员还通过RNA测序技术发现，Pcsk9缺失可上调组蛋白去乙酰化酶SIRT1的表达，进而抑制NF-κB炎症信号通路，这一发现为PCSK9调节炎症反应的分子机制提供了重要解释。

图4. Pcsk9缺乏通过上调SIRT1抑制巨噬细胞的激活

为了评估PCSK9抑制策略的临床应用潜力，研究人员使用了PCSK9抗体和小干扰RNA进行干预实验。结果显示，这些干预措施能够有效抑制AAA的发生和进展，同时减轻血管炎症，这进一步证明了靶向PCSK9治疗AAA的可行性和有效性。

图5. PCSK9 siRNA有效抑制AAA的发生和进展

综上所述，该研究首次揭示了PCSK9在AAA发病机制中的关键作用，明确了其通过调节巨噬细胞炎症和弹性蛋白降解来促进AAA形成的过程。这项研究不仅为理解PCSK9在血管疾病中的作用提供了新的见解，而且为开发新的治疗策略提供了科学依据。通过进一步的临床研究，PCSK9抑制剂有望成为防治腹主动脉瘤的新选择，而不仅仅是作为降胆固醇药物使用。该研究也观察到了PCSK9抑制剂对于动脉粥样硬化的抑制作用。

图6. PCSK9在AAA发病中的作用机制图

该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目等基金支持，主要依托国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室完成。

彭泽琨博士、吕双杰博士、陈虹助理研究员为本文共同第一作者，王淼教授和陈厚早教授为本文通讯作者。王淼课题组致力于心血管炎症疾病、炎症免疫性血栓疾病的转化研究与新药发现。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/

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