Angiogenesis 北京大学王凯团队建立可视化的毛细血管类器官模型用于血管新生的药物筛选

学术 2025-01-09 07:00 山东

血管新生(Angiogenesis)是胚胎发育以及器官血管化的关键生理事件，同时其广泛参与了下肢缺血、视网膜黄斑变性以及癌症等重大疾病的病理学进展中。因此，靶向血管新生进行药物开发具有广泛的治疗前景。然而，目前仍缺乏适配于高通量药物筛选的体外血管新生模型。

2025年1月3日，北京大学基础医学院血管稳态与重构全国重点实验室的王凯研究员、北京大学第三医院临床干细胞研究中心的王茜研究员与中国中医科学院的张晶晶研究员合作在Angiogenesis期刊上发表题为“A novel quantitative angiogenesis assay based on visualized vascular organoid”的研究论文，在人多能干细胞上建立了PECAM1-mRuby3-secNluc; ACTA2-EGFP双报告系统并分化为血管类器官从而构建出可视化并可定量的体外血管类器官模型，同时基于此模型验证了一系列血管新生抑制剂并发现ALK5抑制剂Repsox具有潜在的促血管新生效果，证实了该新模型具有应用于高通量药物筛选的潜力。

研究者首先基于课题组之前开发的正交筛选基因编辑策略靶向内皮细胞标志基因PECAM1与平滑肌细胞标志基因ACTA2进行定点基因编辑，并验证了所建立的报告细胞系能够精准标记血管类器官中的两种细胞组分。研究者进一步通过将血管类器官包裹在水凝胶中诱导体外血管新生，并通过该报告系统观察到广泛形成的血管网络以及内皮细胞与平滑肌细胞的共定位，证实了该模型高度还原了体内血管新生的过程。随后，研究者验证了VEGFR抑制剂SU5416对于血管新生的影响，并通过荧光定量以及血管网络长度测定定量描述了VEGF通路抑制对于血管新生的阻碍作用。

同时，研究者通过将分泌型纳米荧光素酶与PECAM1的表达相偶联，实现了对水凝胶包裹的血管类器官这一多细胞体系中内皮细胞生长情况的快速定量。对于经典的血管新生实验Fibrin Beads Assay以及内皮细胞成管实验等，其表征往往依赖于复杂的形态学观察，而该模型的优势在于将形态学观察转化为上清液的生物发光定量以适配于高通量药物筛选。研究者进一步通过接种不同数量的内皮细胞证实了上清液的生物发光强度与细胞数量呈现近似线性的正相关关系，并测试了靶向VEGF、FGF、TGF-β和HGF等通路的小分子激动剂和抑制剂，发现Repsox具有潜在的促血管新生效果，并通过可视化观察进行了验证。

综上，该研究基于基因编辑建立了一种全新的可定量血管新生模型用于药物筛选，并利用该模型鉴定出Repsox是潜在的促血管新生药物，为体外靶向血管新生药物筛选提供了新工具。

该研究得到了国自然(面上项目、培育项目)、北自然-杰青项目、重点研发干细胞专项、四大慢病专项和北大医学临床+X和领航计划的资助。北京大学基础医学院生理学与病理生理学系博士研究生赵云、孙梦泽和潘子航为本文的共同第一作者，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系的王凯研究员、北京大学第三医院临床干细胞研究中心的王茜研究员和中国中医科学院张晶晶研究员为本文的共同通讯作者。

课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/kai_wang_pku诚邀志趣相投的本科生、研究生和博士后的加盟。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s10456-024-09967-z

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