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Acta Pharmacol Sin 陈元利/张步春/马传瑞团队合作揭示秋水仙碱抑制血管内膜增生作用机制
学术
2025-01-02 07:04
山东
血管重塑又称为血管重构,是血管壁响应内外环境刺激而发生的一系列适应性功能和结构变化。血管细胞
(
如
ECs)
损伤后,信号传递给存活的
ECs
、平滑肌细胞
(SMCs)
和纤维细胞,引发一系列反应,包括诱导增生、迁移、表型转换、细胞凋亡抵抗以及细胞外基质合成和降解失衡,从而导致血管重塑的发生,是肺动脉高压、动脉粥样硬化、血管再狭窄以及血管内膜增生的共同病理基础。内膜增生是病理性血管重塑的结果,由
VSMCs
异常增殖和大量细胞外基质沉积导致。内膜增生的根本原因是内皮损伤、炎症和拉伸引起的血管平滑肌细胞
(VSMC)
的迁移和增殖。血管平滑肌细胞表型转化对血管内膜增生有重要作用。然而,对于血管内膜增生缺乏有效的预防和治疗措施。因此,揭示防治血管内膜增生的新靶点及发掘潜在的药物具有重要的科学和临床意义。
2024
年
12
月
11
日,合肥工业大学食品与生物工程学院陈元利副教授、中国科学技术大学附属第一医院
(
安徽省立医院
)
张步春主任医师与天津中医药大学附属第一医院马传瑞副研究员团队在
Acta Pharmacol Sin
上合作发表了题为“
Colchicine reduces neointima formation and VSMC phenotype transition by modulating SRF-MYOCD activation and autophagy
”的研究论文,揭示了秋水仙碱抑制内膜新生和
VSMC
表型转化的作用与分子机制,为血管内膜增生性疾病的防治提供了新的见解。
首先,研究者通过结扎小鼠左颈总动脉建立血管内膜新生模型。实验结果显示,秋水仙碱能够有效抑制血管内膜增生。体外机制研究发现,秋水仙碱通过介导
p-AKT
和
PCNA
的表达抑制
VSMC
的增殖和迁移,并促进
VSMC
向收缩性表型转化。
为阐明秋水仙碱抑制血管内膜增生的分子机制,研究者发现秋水仙碱能够抑制
FOXO3A
的表达。过表达
FOXO3A
抑制
VSMC
收缩基因的表达,同时促进增殖基因的表达。而秋水仙碱恢复
FOXO3A
对
VSMC
收缩基因的抑制。
为了进一步探索秋水仙碱靶向
FOXO3A
的具体分子机制,研究者发现
FOXO3A
通过结合
MSX1/2
抑制
SRF-MYOCD
的转录活性。同时,秋水仙碱通过增加
FOXO3A
泛素化降解而抑制其表达。
血管内膜增生与细胞自噬异常密切相关,自噬作为一种重要的细胞内降解途径,参与调节
VSMCs
的生存、增殖、迁移和基质分泌等关键病理生理过程。研究者发现
FOXO3A
介导的自噬途径参与了
VSMC
的表型转变,而秋水仙碱可以抑制
FOXO3A
介导的
VSMC
自噬来维持血管收缩表型。
综上所述,该研究揭示了秋水仙碱抑制内膜增生与
VSMC
表型转化的作用与分子机制。秋水仙碱通过抑制
FOXO3A
与
MSX1/2
的相互作用,从而激活
SRF-MYOCD
复合体活性,促进
VSMC
收缩基因的表达。同时,秋水仙碱抑制
FOXO3A
介导的
VSMC
自噬来稳定血管收缩表型。上述研究结果证明,秋水仙碱是治疗血管内膜增生性疾病的潜在有效药物。
中国科学技术大学附属第一医院
(
安徽省立医院
)
张步春主任医师、合肥工业大学研究生朱文雅和王胜男
为该文章第一作者,合肥工业大学陈元利副教授、杨潇潇副教授、
中国科学技术大学附属第一医院
(
安徽省立医院
)
马礼坤主任医师和天津中医药大学附属第一医院马传瑞副研究员
为该论文通讯作者。
该研究得到了国家自然科学基金项目、安徽省自然科学基金项目和中医药传承创新发展示范试点项目资助。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41401-024-01438-x
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