ATVB 济南市中心医院张锋泉/禹文茜/冷帅团队揭示SGK1在胸主动脉夹层发病机制中的关键作用

学术 2024-12-11 20:30 山东

胸主动脉夹层(TAD)是由于血管壁无法承受腔内高压，导致主动脉壁扩张形成动脉瘤，内层破裂形成夹层，最终导致主动脉破裂而猝死的一种严重的心血管疾病¹。目前，对TAD发病机制的理解仍然有限，但已知其病理特征包括弹性纤维的丢失和断裂，主动脉壁内层细胞和细胞外基质(ECM)的异常，血管平滑肌细胞(VSMCs)的丢失或增殖^2,3。尽管近年来医学界在手术治疗和干预方面取得了显著进展，但TAD的药物治疗仍然缺乏有效的策略。

2024年12月5日，济南市中心医院心外科张锋泉/禹文茜/冷帅团队在Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology上发表了题为“SGK1-Mediated Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic T ransformation Promotes Thoracic Aortic Dissection Progression”的研究论文，揭示了血清和糖皮质激素调节激酶1 (SGK1)在TAD的发生和发展中扮演了重要角色，且其通过调控SIRT6-MMP9轴的机制为TAD的早期干预和治疗提供了新的理论依据。

首先，研究人员发现平滑肌细胞特异性Sgk1基因敲除小鼠(Sgk1^F/F;Tagln^Cre)或使用SGK1抑制剂GSK 650394抑制了β-氨基丙腈单马酸酯(BAPN)诱导的TAD的形成和破裂，并减少了血管中ECM的降解。此外，在人类TAD样本中SGK1的高表达表明SGK1可能是TAD的一个风险因素，这与在小鼠模型中的发现一致。

免疫亲和纯化和质谱分析显示，SGK1与Sirtuin 6 (SIRT6)相互作用。机制上，SGK1通过磷酸化SIRT6的Ser338位点促进SIRT6的泛素化和降解，从而降低SIRT6蛋白的表达。

转录组分析显示，SIRT6通过调控基质金属蛋白酶(MMP)家族参与ECM信号通路。染色质免疫沉淀显示，MMP9是SIRT6的关键靶点，SIRT6结合MMP9启动子，通过降低H3K27乙酰化抑制其表达，形成了SGK1-SIRT6-MMP9调控轴。此外，研究数据显示，SGK1缺乏抑制了ECM的降解和VSMC表型转化，这部分依赖于SIRT6-MMP9的调控作用。

综上所述，这些发现强调了SGK1在TAD发病机制中的关键作用。缺乏SGK1通过调节SIRT6-MMP9轴抑制VSMC表型转化，为TAD治疗的潜在表观遗传策略提供了新见解。

参考文献：

1. Kim HW, Stansfield BK. Genetic and Epigenetic Regulation of Aortic Aneurysms. Biomed Res Int. 2017;2017:7268521.

2. El-Hamamsy I, Yacoub MH. Cellular and molecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms. Nat Rev Cardiol. 2009;6:771-786.

3. Jauhiainen S, Kiema M, Hedman M, et al. Large Vessel Cell Heterogeneity and Plasticity: Focus in Aortic Aneurysms. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42:811-818.

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.124.321421

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