J Clin Invest 复旦大学王红艳/上海交通大学沈键锋教授团队合作揭示microRNA调控心脏内皮细胞发育新机制

学术 2024-11-30 08:00 四川

先天性心脏病(CHD)是中国连续十年排名第一的出生缺陷，对患儿家庭和社会都带来沉重负担。尽管在早期诊断和手术治疗已有极大进展，但CHD的发病机制仍未完全清楚，约55%的病例缺乏明确的遗传解释。深入研究CHD的分子机制，有助于理解疾病起源，推动早期干预和精准治疗，最终改善患者的预后。

心脏内皮细胞约占心脏细胞总数的三分之一。在胚胎发育中，心脏内皮细胞通过内皮间充质干细胞转分化(EMT)调控心脏间隔和瓣膜的形成，维持心脏结构的完整性。心脏内皮细胞分化和功能受损，可能导致心脏间隔缺损等心脏结构性异常，心内皮发育失常可能引发严重的先天性心脏缺陷，但其发病机制尚未明确。

2024年11月25日，复旦大学附属妇产科医院王红艳教授课题组联合上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋教授，在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation上以Research Article形式发表了题为“Elevated microRNA-187 causes cardiac endothelial dysplasia to promote congenital heart disease through inhibition of NIPBL”的研究成果，揭示了心脏内皮细胞专一性高表达的miR-187在诱导先天性心脏病发生中的关键调控作用。

该研究通过比对结构异常心脏和正常心脏的RNA测序数据，继而在因法洛氏四联症(TOF, CHD的一种严重类型)流产的胎儿心脏组织中，发现miR-187显著高表达，且其高表达只专一性发生于心脏内皮细胞，而非发生于心肌细胞。在内皮细胞中条件性高表达miR-187的胎鼠模型呈现与人类CHD相似的心脏缺陷。

机制上，miR-187靶向抑制NIPBL基因， NIPBL负责招募凝聚素复合体，调控染色质的可及性。在内皮细胞中特异性高表达miR-187可显著抑制NIPBL的功能，进而全面影响心脏内皮细胞基因的正常表达，导致心内皮细胞发育受损，最终引发严重的心脏发育障碍，表现为心脏间隔瓣膜缺损、心脏体积缩小等病理特征。

团队进而在人类心脏类器官中验证了这一机制的存在，并在体外发现，外源性表达miR-187同样可导致心内皮细胞的发育异常；回补NIPBL基因可逆转缺陷表型。尽管目前尚不清楚驱动体内miR-187升高的因素，但该研究明确了miRNAs可直接影响心脏发育。

综上，该研究证明miR-187/NIPBL轴是心脏内皮细胞发育调控的核心因子，基于小鼠模型和人类心脏类器官的研究提示，在心脏发育的关键窗口期，即便是miRNA水平的扰动也可能引发严重的发育缺陷。这一发现为深入理解心内皮细胞的发育过程和miRNAs在器官发育中的调控机制奠定了基础。

复旦大学附属妇产科医院博士后李超、复旦大学代谢与整合生物学研究院博士生谭梓峥为论文的共同第一作者；复旦大学附属妇产科医院教授及复旦大学代谢与整合生物学研究院PI王红艳教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋教授为论文的通讯作者。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/178355

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