Adv Sci 宁波医疗中心李惠利医院叶红华/浙大一院徐清波团队解析CD34+干祖细胞对主动脉瘤发病后血管重塑的作用和机理

学术 2024-12-30 07:01 山东

腹主动脉瘤(AAA)是最危机的血管疾病之一，其以腹主动脉的进行性扩张和动脉壁局部薄弱为特征。目前国内外对于主动脉瘤血管损伤的发病机制研究主要集中在平滑肌细胞凋亡和细胞外基质金属蛋白酶的活性增强、内皮细胞功能失调加重氧化应激、血管壁的炎症细胞浸润增多等方面。另外，研究也显示参与细胞外基质(ECM)合成和粘附的蛋白的基因突变导致主动脉瘤和急性主动脉夹层的高风险，如马凡氏综合征的FBN1突变和血管Ehlers-Danlos综合征的COL3A1突变。然而，尽管血管外膜成纤维细胞是ECM合成和分泌的主要细胞，但其在AAA特异性的ECM重构中的确切作用仍不清楚。

团队前期研究发表在Circulation Research上，通过解析CD34⁺细胞异质性和探寻血管损伤后的内皮修复来源，发现非骨髓来源CD34⁺内皮祖细胞修复损伤后的血管内皮。尽管团队大量前期实验结果从多角度展示了CD34⁺干/祖细胞在血管损伤性疾病发生病理过程中具有重要作用，然而不同亚群或不同来源的 CD34⁺干/祖细胞在主动脉瘤病变中扮演的角色和特征目前仍不明确。

2024年12月27日，浙江大学医学院附属第一医院徐清波教授、宁波市医疗中心李惠利医院叶红华教授团队在Advanced Science上发表了题为“Aneurysm Is Restricted by CD34⁺ Cell-Formed Fibrous Collars through the PDGFRb-PI3K Axis”的研究论文，发现非骨髓来源CD34⁺干祖细胞通过PDGFRb-PI3K信号通路活化为Periostin⁺肌成纤维细胞，在主动脉瘤外形成纤维领(Fibrous Collars)，从而降低主动脉瘤破裂的风险。

研究团队首先提取人(GSE155468、GSE166676)和小鼠(GSE221789)单细胞测序数据中的成纤维细胞，其中有一群高表达Cd34和成纤维干祖标志Pi16基因的成纤维细胞亚群，且CD34⁺细胞和Pi16⁺细胞呈现类似的分布，相关性散点图表明Pi16与Cd34基因的表达成线性正相关，表明CD34⁺细胞可能作为成纤维祖细胞参与腹主动脉瘤形成。进一步，免疫荧光显示生理状态下CD34主要分布在主动脉的内皮层和外膜层，免疫组化和western blot结果显示，CD34在人和小鼠的主动脉瘤疾病背景下表达下调，纤维化相关蛋白表达上调。

为了进一步揭示CD34⁺细胞及其子代细胞在成年小鼠主动脉中的分布特征，课题组构建了Cd34-CreER^T2; Rosa26-tdT; (Apoe^-/-)谱系示踪小鼠在体追踪CD34⁺细胞的生理/病理改变，研究人员在动物体内证实了单细胞测序的结果，即CD34⁺细胞是一个异质性群体，包括大比例的外膜成纤维细胞、部分内皮细胞、免疫细胞和管周脂肪细胞，但并不包含中膜平滑肌细胞。在随后的病理研究中，采用血管紧张素II (Ang II)灌注和氯化钙(CaCl₂)孵育两种方法分别构建肾上和肾下腹主动脉瘤模型，通过追踪病变后的血管修复和再生过程，发现CD34⁺细胞不仅参与主动脉管腔内皮细胞的修复再生，而且大量tdT⁺细胞聚集在腹动脉瘤增厚的外膜中，并且惊喜的发现CD34⁺细胞活化为Periostin⁺的成纤维细胞参与腹主动脉瘤的病理过程。

在前期研究中，课题组发现骨髓来源CD34细胞主要分化为炎症细胞，非骨髓来源CD34能分化成内皮细胞。为了确定参与主动脉瘤修复的CD34⁺细胞是来自骨髓还是非骨髓来源以及不同来源CD34⁺在AAA中的功能作用，同样采取Ang II和CaCl₂两种动脉瘤模型，联合BMT和DTR模型，产生了八种类型的嵌合小鼠(即来自WT或Apoe^-/-小鼠的BM细胞被转移到辐照的CD34 BMT^WT^或^Apoe-/-→^Cd34)或者CD34-DTR BMT^WT^或^Apoe-/-→^Cd34;DTR)谱系追踪小鼠，反之亦然(BMT^Cd34→^WT^或^Apoe-/-、BMT^Cd34;DTR→^WT^或^Apoe-/-)，发现系统性或非骨髓CD34⁺细胞的消耗会加剧动脉瘤的进展，剔除骨髓来源CD34⁺细胞并不影响动脉瘤外膜厚度，证明非骨髓来源的CD34⁺细胞主要作为成纤维祖细胞参与动脉瘤血管外膜重塑过程。并且通过单细胞测序拟时序分析，构建了CD34⁺外膜细胞向血管外膜成/肌成纤维细胞的分化过程。

为了进一步明确CD34⁺细胞在主动脉瘤中的功能作用，CD34-DTR细胞剔除小鼠用于后续研究，结果发现，相比于CD34细胞未剔除小鼠，CD34细胞剔除小鼠的动脉瘤直径更大、血管外膜更薄、主动脉瘤破裂比率和死亡率更高，并且Periostin⁺tdT⁺双阳性细胞在Periostin⁺细胞中占比更低；进一步证明CD34⁺能活化成Periostin⁺肌成纤维细胞形成纤维领防止动脉瘤破裂。

接下来，通过双重组酶谱系示踪(Cd34-Dre；Postn-CreER^T2；Dou-tdT-DTR)小鼠进一步证实了CD34⁺细胞来源的Periostin⁺肌成纤维细胞对动脉瘤外膜纤维环形成的功能贡献，以及它们在防止腹主动脉破裂和提高动物生存方面的有益作用。

最后，细胞通讯分析揭示PDGF信号通路在腹主动脉瘤疾病中表达上调，研究人员构建CD34细胞特异性敲除PDGFRa/PDGFRb的示踪小鼠和体外细胞实验，机制上研究发现，PDGFRb-PI3K信号通路是AAA中CD34⁺细胞激活和转分化为Periostin⁺肌成纤维细胞的关键通路。

综上所述，该研究提供了证据证明CD34⁺细胞在腹主动脉瘤中发挥保护性作用，并为腹主动脉瘤疾病的治疗提供了潜在干预靶点。

该系列工作证实非骨髓CD34⁺细胞能分化为内皮细胞，参与血管内皮损伤修复，调控血管稳态(Circ Res, 2021, 封面文章)；非骨髓CD34⁺细胞也能分化为成/肌成纤维细胞，形成纤维领，防止动脉瘤破裂(Adv Sci, 2024)。该系列研究对CD34⁺异质性进行深入剖析，为CD34⁺干祖细胞在血管领域的应用提供新思路。

浙江大学医学院附属第一医院徐清波教授、宁波市医疗中心李惠利医院叶红华教授以及伦敦玛丽女王大学肖庆忠教授为该文章的共同通讯作者，徐清波教授的博士研究生吴虹、宁波市医疗中心李惠利医院心内科杨小平和浙大一院的陈婷医生为论文的共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金重点项目和面上项目、浙江省自然科学基金等课题的资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202408996

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