Hypertension 广州医科大学附属第一医院王健教授团队揭示内皮细胞Piezo2在肺动脉高压和肺血管损伤中的潜在保护机制

学术 2025-01-11 08:01 山东

肺动脉高压(PH)是一种严重的心血管疾病，其特征是肺动脉阻力升高、肺血管重塑、肺微血管丧失和进行性右心室肥厚。肺血管内皮细胞功能障碍是PH的主要病理改变之一，而恢复受损的内皮细胞可能是治疗PH的有效策略。与对Piezo1的广泛研究相反，Piezo2在PH中的作用研究有限。此前，有研究者报道了PH患者中Piezo2的mRNA水平显著低于对照组。Piezo的特异性敲低抑制剪切应力诱导的内皮细胞排列，削弱钙内流和一氧化氮(NO)的产生。这些发现表明，PAECs中Piezo2表达的减少可能在PH的进展中起重要作用。然而，Piezo2在体内的直接作用及机制尚不清楚。

2025年1月6日，广州医科大学附属第一医院呼吸疾病全国重点实验室王健教授团队在循环和外周血管领域经典期刊Hypertension (中科院1区Top期刊，IF：7.2)在线发表了题为“Deficiency of Endothelial Piezo2 Impairs Pulmonary Vascular Angiogenesis and Predisposes Pulmonary Hypertension”的原创研究(original research)，揭示了机械敏感性离子通道Piezo2在肺内皮细胞钙稳态调节和肺微血管生成中的潜在作用及机制。

为了明确内皮细胞Piezo2在肺动脉高压中的作用，作者通过对两种经典的肺动脉高压动物模型和IPAH患者单细胞测序数据库的研究发现，Piezo2在肺血管内皮细胞中显著下调。

作者进一步利用Piezo2^fl^ox^/fl^ox与Tek-Cre大鼠杂交获得内皮细胞特异性Piezo2基因敲除(Piezo2^EC-/-)大鼠。研究表明，内皮细胞特异性敲除Piezo2加重了两种经典肺动脉高压大鼠模型的血流动力学和组织病理学特征。

为了明确内皮细胞特异性敲除Piezo2加重肺动脉高压发生发展的作用机制，作者对Piezo2^EC-/-大鼠的肺微血管内皮细胞进行研究发现，内皮细胞缺失Piezo2以后迁移能力和成管能力被显著抑制。分子机制研究发现，内皮细胞Piezo2缺失损害了钙稳态，从而减少了血清反应因子的磷酸化形式，导致血管生成重要受体VEGFR2的表达降低，结果提示Piezo2通过[Ca²⁺]_i/p-SRF/VEGFR2信号轴来维持内皮细胞功能，包括迁移和小管形成。

综上，作者系统描述了内皮细胞Piezo2在PH发生发展中的作用和机制。该研究表明，靶向激活Piezo2可能是未来PH治疗的一种新而有效的治疗选择。

实验室王健教授、杨凯教授和陈豫钦副研究员为本研究的共同通讯作者，硕士毕业生魏锋、林子英副研究员、卢文菊教授、硕士毕业生罗海云、在读博士研究生冯华焯为共同第一作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.22948

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