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非结核分枝杆菌病的治疗药物

全球非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria，NTM)感染和疾病均呈增长趋势 ^{[ 1 , 2 ]}，目前已发现200余种，根据生存环境可分为嗜冷性、中温、嗜热性和极端嗜热NTM ^[ 3 ]，根据生长速度分为快速生长型和缓慢生长型两大类。快速生长型NTM如常见的脓肿分枝杆菌复合群( Mycobacterium abscessus complex，MABC)(包括脓肿分枝杆菌、博莱分枝杆菌和马赛分枝杆菌)、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌等。缓慢生长型NTM如常见的如鸟分枝杆菌复合群( Mycobacterium avium complex，MAC)(包括鸟亚种、胞内亚种和奇美拉亚种等)及堪萨斯分枝杆菌和蟾分枝杆菌等 ^{[ 4 , 5 ]}。MAC和MABC占NTM的80% ^[ 6 ]，其他NTM虽然占比较小，但也可导致人体多系统多器官组织感染，其危害仍不容忽视。不同地区NTM菌种分布、耐药性和易感因素等存在差异 ^[ 7 ]。

NTM感染常发生于具有基础疾病、免疫功能受损患者，但免疫功能正常患者也可发生NTM感染，甚至发生播散性非结核分枝杆菌病(Nontuberculous mycobacterial disease，NTMD) ^{[ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]}。非结核分枝杆菌肺病(Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease，NTM-PD)5年和10年总的病死率分别为12.4%和24.0%，荟萃分析显示脓肿分枝杆菌复合群肺病( Mycobacterium abscessus complex pulmonary disease，MABC-PD)治疗成功率仅为41.2% ^[ 11 ]。抗感染是治疗NTMD的基石 ^[ 2 ]，而NTM对许多抗菌药物固有耐药，故NTMD具有治疗棘手、疗程长、患者耐受性差、不良反应大、治疗中更换抗菌药物频率非常高和治疗结局不理想等特点 ^[ 4 ]。由于NTMD治疗成功率低 ^{[ 12 , 13 ]}，发病率、病死率和经济成本逐渐升高 ^[ 6 ]，导致全球疾病负担逐渐加重，故急需治疗NTMD新药 ^{[ 6 , 12 ]}。

1　阿米卡星脂质体吸入混悬剂

阿米卡星脂质体吸入混悬剂(Amikacin liposome inhalation suspension，ALIS)比阿米卡星静脉制剂具有更好的生物膜和巨噬细胞穿透性 ^[ 8 ]。近来批准ALIS治疗MAC感染 ^[ 14 ]，也是全球首个批准治疗难治性鸟分枝杆菌复合群肺病( Mycobacterium avium complex pulmonary disease，MAC-PD)的新药 ^[ 15 ]。26例的病例报告显示，含ALIS的标准方案可使伴或不伴囊性纤维化的MABC-PD患者临床获益，平均治疗10个月患者痰培养转阴率达54% ^[ 16 ]。首个真实世界研究发现，ALIS治疗12个月内的呼吸道相关疾病和全因住院和门诊随访率均减少 ^[ 15 ]。ALIS的不良反应不大，如2021年3月日本开始使用ALIS治疗难治性MAC-PD，1例治疗2周后发生ALIS诱导性肺炎，但停用ALIS 2周后影像学明显改善 ^[ 17 ]。Ⅲ期临床试验表明，ALIS过敏性肺炎发生率仅为3.1% ^[ 18 ]，停药后恢复较快。

Henriette Zweijpfenning等 ^[ 8 ]纳入5个国家41例NTM-PD患者的"NTM-net"研究发现，43.9%痰菌转阴，61.0%取得良好治疗结局，31.7%治疗失败，4.9%死亡，1例无治疗结果。6例阿米卡星耐药患者使用ALIS后2例治疗结局良好。ALIS相关的不良反应发生率为65.9%，最常见为咳嗽18例(43.9%)，呼吸困难9例(22.0%)，耳毒性9例(22.0%)，因ALIS不良反应停止使用ALIS治疗6例(14.6%)。3项临床试验和1项前瞻性队列研究显示，ALIS纳入指南推荐的方案中可增加痰MAC培养转阴率，延长ALIS疗程可能具有潜在获益 ^[ 19 ]。

Griffith等 ^[ 18 ]在18个国家125个研究点开展了国际Ⅲ期开放标签临床试验研究(CONVERT，NCT02344004)，将研究对象分为依据美国胸科协会发布的指南治疗组(Guideline-based therapy，GBT)和GBT联合ALIS治疗组(联合治疗组)。GBT组治疗方案为3种抗菌药物组成的方案，包括一种大环内酯类、乙胺丁醇和一种利福霉素药物，疗程为痰培养转阴后继续治疗12个月。ALIS使用方法为590 mg，1次/d。研究结果显示，联合治疗组治疗难治性MAC-PD患者(定义：经GBT方案治疗6个月后痰MAC培养仍为阳性，但对阿米卡星敏感)6个月后，痰MAC培养转阴率达29.0%，其中半数患者于ALIS治疗1个月痰MAC培养转阴。ALIS吸入后可高效地被递送到肺泡巨噬细胞和肺外周，并可最大程度降低阿米卡星经静脉注射后的不良反应。即使联合治疗组出现呼吸道不良事件发生率(87.4%)高于单纯GBT组(50%)，但大多数均为轻度或中度。Griffith等 ^[ 20 ]对"CONVERT研究"中的患者治疗结束后继续进行12个月转阴率的观察和比较，研究结果发现，联合治疗组65例患者中治疗12个月结束时培养结果一直阴性为41例(63.1%)，其中12个月内转阳11例，再感染3例，复发5例，其他(无资料)5例，而治愈停药后连续观察3个月的培养一直保持阴性的比例为55.4%(36/65)，其他29例包括治疗结束后3个月内复阳5例，再感染3例，复发6例，其他(无资料)16例。而GBT组10例患者中治疗12个月结束时培养结果一直为阴性仅3例，12个月复阳1例，复发3例，其他(无资料)3例，而治愈停药后连续观察3个月培养均为阴性患者为0。联合治疗组65例患者中治愈停药后连续观察12个月，培养一直保持阴性的比例为46.2%(30/65)，而GBT组治愈停药后连续观察12个月培养一直保持阴性的比例为0。联合治疗组治疗结束后随访3个月后患者复发率为9.2%，而GBT组治疗结束后随访3个月复发率为30.0%。以上提示ALIS可提高痰菌阴转率和降低短期的复发率，而且安全性较好。

Winthrop等 ^[ 21 ]发起的"INS-312研究"(NCT02628600)，即"CONVERT研究"的12个月开放标签的拓展研究，评价ALIS联合GBT的疗效和长期安全性和耐受性。将"CONVERT研究"中治疗6个月痰培养未转阴的难治性MAC-PD成人患者作为入组对象，所有患者均接受ALIS治疗12个月(590 mg，1次/d)。其中"CONBERT研究"中GBT组经ALIS治疗6个月的转阴率为26.7%，治疗12个月的转阴率为33.3%；而联合治疗组经ALIS再次治疗6个月的转阴率为9.6%，治疗12个月的转阴率为13.7%。"INS-312拓展研究"与"CONVERT研究"疗效的间接比较研究发现，难治性MAC-PD患者予ALIS治疗6个月的转阴率相似(INS-312：27%；CONVERT：29%)，ALIS治疗6个月以上出现培养转阴，支持延长ALIS治疗具有潜在获益。治疗相关的不良事件(Treatment-emergent adverse events，TEAEs)发生率结果显示，"CONBERT研究"中GBT组83.3%的患者发生TEAEs，35.6%为严重TEAEs；联合治疗组TEAEs发生率为46.6%，严重TEAEs发生率为27.4%。此外，ALIS使用20个月可发生常见的TEAEs(如咳嗽35.6%，发音困难43.3%，呼吸困难17.8%，疲劳14.4%，咯血12.2%，支气管扩张感染加重12.2%，恶心10%，腹泻10%)，而发生肾毒性(5.6%)和听力下降(7.8%)并不常见。故"INS-312拓展研究"与"CONVERT研究"的安全性和耐受性是一致的，ALIS使用20个月并未出现新的安全事件。

可见，ALIS适用于MAC-PD和MABC-PD患者的治疗，尤其是作为难治性患者的首选治疗，可提高痰菌转阴率和降低复发率，不良反应程度较轻，患者耐受性较好，12~20个月疗程较为安全。

2　贝达喹啉

体外研究发现，贝达喹啉对166个临床分离MAC菌株的最低抑菌浓度(Minimal inhibitory concentration，MIC)较低，显示出强的杀菌活性，对鸟分枝杆菌的MIC范围为0.003~1.0 μg/mL，对胞内分枝杆菌的MIC范围为0.003~0.5 μg/mL；贝达喹啉MIC<0.03 μg/mL时，88.1%鸟分枝杆菌临床分离株的生长受到抑制，贝达喹啉MIC<0.12 μg/mL时，对98.4%鸟分枝杆菌和95.2%胞内分枝杆菌发挥抗菌活性 ^[ 22 ]。Ⅰ期随机健康人群药代动力学研究提示，克拉霉素对贝达喹啉的C _max和T _max无影响，贝达喹啉与克拉霉素联用是安全和可耐受的，联合治疗NTM-PD似乎合理 ^[ 23 ]。贝达喹啉联合亚胺培南对脓肿分枝杆菌具有协同杀菌作用 ^[ 24 ]。

2015年8月美国Philley等 ^[ 25 ]首次将已治疗1~8年的10例MAC病或MABC病患者超说明书使用含贝达喹啉的联合方案进行治疗，其中8例为大环内酯类耐药，所有患者接受6个月贝达喹啉治疗，结果发现6例患者出现细菌学反应，5例患者发生一次或多次培养阴性。含贝达喹啉的方案治疗播散性脓肿分枝杆菌病、MAC病合并HIV感染取得成功 ^[ 26 ]。尽管贝达喹啉治疗NTMD可出现部分细菌学和临床反应，但尚无对难治性MAC-PD或MABC-PD患者治愈的报道 ^[ 27 ]，需与其他抗NTM药物联用 ^[ 4 ]。德国Gil等 ^[ 26 ]首次报道含贝达喹啉方案治愈偶发分枝杆菌皮肤和软组织感染，且贝达喹啉与氯法齐明具有协同作用。但须注意贝达喹啉存在长半衰期、组织蓄积、高亲脂性、QT间期延长及增加缺血性心脏患者死亡等问题 ^[ 28 ]。

总之，贝达喹啉可能对多种NTMD治疗效果较好，而且与氯法齐明、克拉霉素等具有协同作用，但有待进一步进行大样本随机对照研究证实其适应证、疗效和安全性。

3　氯法齐明及氯法齐明吸入悬浮液

2017年进行的观察性队列研究和临床试验研究证实含氯法齐明的12个月方案治疗MAC病的培养转阴率达50% ^[ 29 ]。氯法齐明联合阿米卡星和/或克拉霉素可用于MAC病或MABC病的治疗。在治疗MAC-PD患者的乙胺丁醇联合利福平和克拉霉素组成的方案中，将氯法齐明替代利福平可取得相似的疗效。推荐氯法齐明和/或雾化吸入阿米卡星纳入大环内酯类耐药MAC-PD的治疗方案中 ^[ 4 ]。但需注意的是，利福平可降低22%氯法齐明血清浓度。虽然氯法齐明血清浓度与皮肤黏膜着色深浅之间无相关性，但与QTc间期呈显著相关 ^[ 30 ]。2023年2月美国Kunkel等 ^[ 31 ]利用犬实验研究发现，氯法齐明吸入悬浮液可有效治疗NTM-PD，克服了口服氯法齐明的全身不良反应。可见氯法齐明仍然是治疗MAC病和MABC病的优选药物，经大样本随机对照研究证实后，氯法齐明吸入悬浮液有望应用于NTM-PD患者的治疗。

4　噁唑烷酮类抗生素

4.1　利奈唑胺

利奈唑胺属于噁唑烷酮类抗生素，体外对大多数NTM具有抗菌活性，适用于治疗MABC和龟分枝杆菌感染 ^[ 4 ]，也可作为MAC感染的替代治疗。利奈唑胺已经被推荐作为一线药物治疗MABC病和作为二线药物治疗MAC-PD ^[ 32 ]。抗NTM的常见用法为600 mg，1次/d ^[ 4 ]。

4.2　新型噁唑烷酮类

泰迪唑胺、舒替唑胺和德帕唑胺属于新型噁唑烷酮类，与利奈唑胺具有相同的结构，通过结合于50S亚单位的23S rRNA而阻止70S复合物的形成抑制蛋白合成。体外对MAC、MABC和偶发分枝杆菌具有抗菌活性，泰迪唑胺比利奈唑胺体外抗菌活性更强，可能成为多药治疗方案的一种重要组成 ^{[ 32 , 33 ]}；舒替唑胺对胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌活性最强 ^[ 34 ]；而泰迪唑胺体外抗脓肿分枝杆菌作用最强，而德帕唑胺对偶发分枝杆菌的抑菌活性最佳 ^[ 35 ]。含泰迪唑胺或利奈唑胺治疗24例NTMD的研究发现，泰迪唑胺的治疗获益并不显著优于利奈唑胺 ^[ 36 ]。但西班牙Yuste等 ^[ 37 ]研究发现，1例经利奈唑胺治疗出现血液毒性的MAC和堪萨斯分枝杆菌感染患者不但可用泰迪唑胺替代治疗，而且可延长治疗。

总之，利奈唑胺尤其是新型噁唑烷酮类抗生素对多种NTMD具有临床治疗作用。

5　四环素新衍生物

目前可能低估了四环素类抗生素治疗快速生长型NTM的临床应用价值。Zhang等 ^[ 38 ]开展的体外药物敏感性试验研究发现，替加环素、依拉瓦环素和奥马环素可能对脓肿分枝杆菌脓肿亚种、马赛亚种和偶发分枝杆菌治疗有效，而且奥马环素更有希望以口服药物的形式用于临床治疗脓肿分枝杆菌病。萨瑞环素安全性最好，也具有治疗脓肿分枝杆菌病的潜力。

5.1　替加环素

替加环素的作用机制与四环素类相似，都是通过与细菌30S核糖体结合而阻止RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终阻断细菌蛋白质合成而限制细菌生长的作用。替加环素静脉制剂应用1个月可早期改善脓肿分枝杆菌肺病患者细菌学反应 ^[ 39 ]。目前指南仅推荐替加环素静脉制剂治疗NTM-PD患者，治疗改善率达48.1%，但替加环素对MABC的体内外敏感性存在异质性，液体介质中不稳定，静脉制剂导致较严重的胃肠道不良反应而治疗中断发生率高达55.8%，而体外试验研究发现替加环素干粉气雾剂显示出较好的稳定性、分散性和耐受性 ^[ 40 ]。

5.2　奥马环素

奥马环素作用机制和抗菌活性与替加环素相似，为第三代四环素类新药，2018年获批在美国上市，适应证为社区获得性细菌性肺炎、皮肤及皮肤结构感染，有口服和静脉制剂，近来发现具有抗脓肿分枝杆菌活性。体外研究发现，MIC ₅₀ 1 μg/mL可对16种脓肿分枝杆菌分离菌株发挥抗菌活性，MIC ₅₀ 0.25~2 μg/mL可对24种脓肿分枝杆菌分离菌株发挥抗菌活性 ^[ 41 ]。健康成人肺泡上皮细胞衬液和肺巨噬细胞内分布较高，适于肺炎的治疗 ^[ 41 ]。体外药物敏感性试验及小鼠脓肿分枝杆菌肺病模型研究提示，奥马环素对111种快速和缓慢生长型NTM具有杀菌活性 ^{[ 42 , 43 ]}，对脓肿分枝杆菌肺病具有治疗作用 ^[ 42 ]。体外研究证实奥马环素比替加环素耐受性更好 ^[ 44 ]。Singh等 ^[ 45 ]进行的体外中空纤维系统模型研究显示，奥马环素对堪萨斯分枝杆菌具有抗菌作用，每天300 mg奥马环素联合莫西沙星和泰迪唑胺可治疗堪萨斯分枝杆菌肺病并具有缩短目前推荐的12个月疗程的潜力。

Ⅰ期和Ⅲ期临床试验均显示出较高的血浆峰浓度，该药广泛分布于肺、皮肤、淋巴结、肝和肾等组织，推荐空腹服用。该药经粪便排泄81%，经尿排泄14%。单次口服给药300 mg或450 mg及单次静脉给药100 mg的半衰期为13~16 h，肾功能不全或肾透析患者不需调整剂量 ^[ 41 ]。2019年Bax等 ^[ 46 ]进行的奥马环素与替加环素的体外抗菌活性比较发现，奥马环素有希望用于MABC病的治疗。2020年Pearson等 ^[ 47 ]报道含奥马环素方案治疗4例脓肿分枝杆菌病患者的疗效，2例为皮肤脓肿分枝杆菌皮肤病，1例为脓肿分枝杆菌肺病，1例为骨髓炎和菌血症，平均治疗166(104~227)d，3例临床治愈，1例改善。2021年Morrisette等 ^[ 48 ]开展一项多中心、回顾性、真实世界的观察性研究发现，12例脓肿分枝杆菌感染患者(其中肺病占58.3%)采用含奥马环素的多药方案治疗，平均使用6.2个月，临床治疗成功率达75.0%，3例出现不良反应。2022年美国Duah和Beshay ^[ 49 ]报道3例超说明书使用奥马环素纳入一线方案中治疗MABC-PD患者，使用方法为300 mg口服，1次/d，疗程分别为10、15和18个月，患者早期临床症状得到改善，提示奥马环素可能有望作为治疗MABC-PD的一线选择。目前奥马环素未被批准治疗NTM-PD，但被美国FDA授予孤儿药物的称号。

5.3　伊拉瓦环素

伊拉瓦环素为新的四环素衍生物，对所有快速生长型NTM(包括70%的四环素耐药NTM菌株)具有抗菌活性，MIC ₅₀为0.015~0.5 μg/mL和MIC ₅₀为0.015~0.12 μg/mL时，抑菌作用可分别达到100%和80%，对脓肿分枝杆菌的MIC ₅₀值分别为0.12和0.03 μg/mL时，其抑菌作用分别达到100%和80%，而对大多数缓慢生长型NTM的MIC值较高，有待进一步证实伊拉瓦环素对脓肿分枝杆菌的治疗作用 ^[ 50 ]。体外研究证实伊拉瓦环素耐受性比替加环素更好 ^[ 44 ]。

可见，新型四环素衍生物有望成为治疗各种NTMD的首选药物。

6　其他药物

6.1　β-内酰胺类及β-内酰胺酶抑制剂

既往认为β-内酰胺类对NTM无活性 ^[ 51 ]，但新近临床研究发现β-内酰胺类如苏罗培南、替比培南、头孢呋辛和阿莫西林等对脓肿分枝杆菌具有抗菌作用，而且替比培南、头孢呋辛和阿莫西林联合β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦可达最佳的抗脓肿分枝杆菌活性，而苏罗培南的抗脓肿分枝杆菌活性不依赖于阿维巴坦 ^[ 13 ]。β-内酰胺类中的青霉素-克拉维酸、第1和第3代头孢霉素体外对堪萨斯分枝杆菌的抗菌活性较强 ^[ 51 ]。替比培南-阿维巴坦体外对脓肿分枝杆菌具有抗菌活性，对小鼠脓肿分枝杆菌肺病具有疗效 ^[ 52 ]。

6.2　舒达吡啶

舒达吡啶是一种抗结核新的候选药物，在贝达喹啉的结构基础上优化而成。基于动物模型的体外和体内试验研究表明，与贝达喹啉相比，舒达吡啶对结核病具有相当的疗效，而心脏毒性较低，药代动力学特性更忧。Zhu等 ^[ 53 ]进行的体外抑制和细胞内杀菌活性评估研究发现，舒达吡啶对不同NTM具有较强的抗菌活性，细胞毒性低，可能是一种治疗NTM病的候选药物。

6.3　德拉马尼

体外实验研究发现，德拉马尼对20种MAC菌株显示出较低的MIC，但也有研究发现德拉马尼对MAC的MIC较高，目前无德拉马尼治疗MAC的体内研究报道 ^[ 54 ]。德拉马尼对堪萨斯分枝杆菌的MIC较低，可能具有治疗堪萨斯分枝杆菌病的作用 ^[ 55 ]。

6.4　普托马尼

体外药物敏感性试验研究发现，普托马尼对堪萨斯分枝杆菌的MIC较低，可能具有治疗堪萨斯分枝杆菌病的作用 ^[ 55 ]。

6.5　西他沙星及其联合制剂

9种喹诺酮类药物(西他沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、奈诺沙星、加替沙星、德拉沙星、加诺沙星和司帕沙星)中，西他沙星显示出最强的抗脓肿分枝杆菌活性，MIC ₅₀和MIC ₉₀分别为1 mg/L和2 mg/L。当西他沙星浓度等于克拉霉素时，体外可抑制脓肿分枝杆菌生长和抑制胞内脓肿分枝杆菌的生长，西他沙星与10种其他抗脓肿分枝杆菌抗生素之间无拮抗作用，故西他沙星可能具有治疗脓肿分枝杆菌感染的潜力 ^[ 56 ]。体外研究发现，西他沙星-阿贝卡星联合使用可增强MABC的抗菌活性 ^[ 57 ]。

以上提示，β-内酰胺类及β-内酰胺酶抑制剂、舒达吡啶、德拉马尼、普托马尼、西他沙星及其联合制剂等新药显示出了较好的应用前景，有待进一步经临床试验研究明确其临床治疗价值。

7　结语与展望

综上所述，ALIS、贝达喹啉、氯法齐明及吸入悬浮液、噁唑烷酮类及新型四环素衍生物等抗生素已显示出良好的治疗作用，包括β-内酰胺类及β-内酰胺酶抑制剂、舒达吡啶、德拉马尼、普托马尼、西他沙星及其联合制剂等新药也已经显示出了较好的应用基础。但上述新药仍存在价格较贵难以推广，较多药物存在不良反应、疗效欠佳等问题，仍有待开展新药创新性研究。未来抗NTM新药研究方向包括从细菌、真菌和植物中提取抗NTM活性的成分 ^{[ 58 , 59 ]}，老药新用 ^{[ 13 , 31 , 51 ]}，减少药物不良反应的不同给药途径 ^[ 40 ]和恢复耐药性 ^{[ 60 , 61 , 62 ]}等研究。为加快NTM清除和提高免疫系统的调节，恢复宿主肺损伤的宿主导向治疗(Host-directed therapy，HDT)也是未来的研究方向之一 ^{[ 6 , 63 ]}。代谢和铁稳态对脓肿分枝杆菌的生长和致病性具有重要作用，故针对铁离子代谢通路如以铁载体为作用靶标研发抗脓肿分枝杆菌药物具有较好的应用前景 ^[ 64 ]。MAC病患者存在固有免疫和适应性免疫反应失调的免疫缺陷，即使完成治疗后数年也持续存在，这为NTMD的免疫治疗提供了新方向 ^[ 12 ]。程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂有助于抗原特异性IFNγ分泌，提示免疫检查点抑制剂具有治疗NTM-PD作用 ^[ 6 ]。目前正采用全细胞高通量筛查(High-throughput screen，HTS)技术筛选具有抗NTM活性的新的小分子抑制化合物 ^[ 65 ]。根据具有抗结核分枝杆菌活性的化学物质研发抗NTM的新药是未来的一个重要策略 ^[ 28 ]。Q203(Telacebec)为NTM呼吸链中细胞色素 bcc复合物抑制剂，在Ⅱ期临床试验已经显示出对结核分枝杆菌具有抑菌活性，同时抑制细胞色素 bd可转化为杀菌活性，针对NTM呼吸链抑制剂的研发将是未来新药的一个方向 ^[ 61 ]。

总之，随着新药筛选技术的更新，体外实验和动物实验研究的大力开展，以及临床试验研究的迅速发展，新药研究和动物研究及临床试验正在进行，目前NTMD治疗仍在探索阶段，治疗方案亟需充足的循证依据。