Cell Discovery丨蒙国宇团队联合丛尧团队，揭示“章鱼状”的PML核体组装新机制

学术 2024-12-01 14:30

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是最常见的血液恶性肿瘤，占所有急性白血病的70%，其死亡/发病比例在所有肿瘤中位居第五。AML治疗手段有限，未经治疗的患者自然存活期为6至12个月，且预后较差，复发率约为30%。由于分子分型复杂，缺乏高效治疗靶点，使得AML的治疗更加困难。早幼粒细胞白血病蛋白（promyelocytic leukemia protein，PML）蛋白，又称TRIM19，最早于1960年被发现。九十年代，研究者发现PML基因与RARα基因的融合会生成PML/RARα融合癌蛋白，这一蛋白被明确为急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）的致病因素。PML蛋白在细胞核内形成高度有序的PML核体（nuclear bodies，NBs）（图1），作为超分子复合体和无膜亚细胞器，广泛参与DNA损伤反应、细胞凋亡和细胞衰老等多种信号通路的调控。研究表明，PML/RARα融合癌蛋白破坏PML核体，从而加速APL的发病进程。不仅如此，PML蛋白的异常变化还与某些实体瘤的发生及其治疗密切相关。然而由于全长PML蛋白在纯化过程中的挑战及其在生理条件下的高度聚集性，至今尚无PML的完整结构被报道。PML蛋白各结构域的排布方式及PML NBs组装的基础框架仍不明确，PML的结构和PML NBs组装的机制亟待深入研究与完善。

图1. PML核体

蒙国宇课题组长期专注于急性髓系白血病的研究，取得了一系列系统性的重要成果。该团队首次解析了PML-RING和PML-B1的晶体结构。近日，上海瑞金医院蒙国宇团队联合中科院分子细胞卓越创新中心（生化细胞所）丛尧团队，在AML研究领域取得新的进展，在Cell Discovery期刊在线发表了题为Cryo-EM structure of PML RBCC dimer reveals CC-mediated octopus-like nuclear body assembly mechanism的研究论文。

该研究首次解析了PML_46-256二聚体的冷冻电镜结构，揭示了PML-RBCC结构域之间独特的排布方式及PML蛋白的二聚模式。综合应用交联质谱分析、AlphaFold 2预测、核体形成实验及哺乳动物双杂交实验等手段，揭示了前所未见的coiled-coil结构域介导的“章鱼状”的PML核体招募与组装机制，即PML二聚体（Dimer A）的每个CC螺旋能够与相邻的PML二聚体（Dimer B）以反平行的方式相互作用，迅速招募临近的PML分子，最终形成直径约为2 μm的无膜亚细胞器（图1）。

图1. PML核体通过独特的“章鱼状”机制进行组装

该研究进一步完善了PML的结构功能信息与PML核体的生物发生机制：在PML单体中，RING、B1和B2结构域围绕α3螺旋排列，并位于PML分子的外表面。随后，通过以α6螺旋为中心的疏水相互作用界面形成PML二聚体。在PML二聚体的背景下，CC螺旋像两条长尾一样从其两侧向外延伸，并远离α6-α6二聚界面。由α6螺旋介导的PML二聚体可能在coiled-coil结构域的招募作用下像章鱼触须一样把周围的PML分子拉近，随后RING和B1结构域之间的结合界面可以促进PML从寡聚化向更高阶组装的转变，这个过程进一步完成了PML蛋白的组装和堆叠。同时，伴侣蛋白通过伴侣SIM和PML-SUMO相互作用的招募，再加上LLPS的影响，最终形成了直径为0.1至2 μm的PML核体（图2）。

图2. PML NB的生物发生机制假说

综上所述，该研究首次解析了PML-RBCC二聚体的冷冻电镜结构，揭示了PML蛋白的二聚模式，及其独特的“章鱼状”PML核体组装机制，使得PML核体的组装过程获得了前所未有的完善。这能够为以PML核体为中心的AML以及其他PML相关实体瘤的靶向治疗和预后提供坚实的理论基础。

上海交通大学附属瑞金医院蒙国宇教授和中科院分子细胞卓越创新中心（生化细胞所）丛尧研究员为论文共同通讯作者。上海交通大学附属瑞金医院博士研究生谭阳霞、中科院分子细胞卓越创新中心博士研究生李佳蔚、上海交通大学生命科学技术学院/瑞金医院博士研究生张士彦、张永磊为论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00735-3

制版人：十一

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