编者按
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标题：乌帕替尼在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中16周延长诱导治疗和52周维持治疗的疗效和安全性
Efficacy and safety of upadacitinib for 16-week extended induction and 52-week maintenance therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis
期刊：Alimentary Pharmacology & Therapeutics
作者：Remo Panaccione, Silvio Danese, Wen Zhou, Justin Klaff, Dapo Ilo, Xuan Yao, Gweneth Levy, Peter D R Higgins, Edward V Loftus Jr, Su Chen, Yuri Sanchez Gonzalez, Carolyn Leonard, Xavier Hébuterne, James O Lindsay, Qian Cao, Hiroshi Nakase, Jean-Frédéric Colombel, Séverine Vermeire
通信作者单位：Department of Gastroenterology and Hepatology, University Hospital Leuven, Leuven, Belgium
通信作者：Séverine Vermeire
PMID: 38010661
前言
乌帕替尼（Upadacitinib）是一种口服、选择性、可逆的小分子 Janus 激酶（JAK） 抑制剂，旨在优先抑制JAK1。U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH实验中，乌帕替尼治疗中重度溃疡性结肠炎 （UC）患者实现在临床、内镜、组织学和生活质量等多项临床终点中优于安慰剂的疗效，并且耐受性良好，与其他批准适应症中的已知安全性相比，未观察到新的安全风险。基于这些结果，乌帕替尼在许多国家被批准用于UC治疗。
一些未达到对JAK抑制剂诱导治疗标准持续时间的临床应答阈值的患者在延长诱导治疗后可能会出现临床应答。本研究旨在评估乌帕替尼对中重度UC患者16周延长诱导治疗后的疗效和安全性，以及对16周延长诱导治疗后达到临床缓解的患者52周维持治疗的疗效和安全性。
方法
U-ACHIEVE 诱导研究[NCT02819635]和维持研究 [NCT02819635]和U-CCOMPLISH研究 [NCT03653026]结果已发表，具体研究设计参见图1，在综合治疗第16周和维持治疗第52周评估疗效和安全性。
图1 研究设计
UPA，乌帕替尼 ；QD，每日一次；
活动性UC定义为适应性 Mayo 评分为 5-9 [Mayo 全评分，不包括医生的整体评估]和中央评估的 Mayo 内镜子评分为 2 或 3及≥1种口服 5-氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂和/或生物制剂治疗失败
临床应答定义为自基线起，改良Mayo评分下降≥2且降低≥30%，RBS下降≥1或RBS绝对值≤1
结果
在 U-ACHIEVE 诱导和U-ACCOMPLISH研究中接受8周双盲乌帕替尼45 mg QD 治疗的 663 例患者中，127 例 (19.2%) 在第8周未实现临床应答，并接受了额外8周开放标签乌帕替尼45 mg QD诱导治疗。在接受16周延长诱导治疗的127例患者中，75 例 (59.1%) 在第 16 周达到临床应答标准（基于当地评估的内镜亚评分，包括接受挽救性治疗的患者），纳入U-ACHIEVE 维持治疗。
1. 维持治疗16周的疗效结局
在接受16周的延长诱导治疗的意向治疗（ITT）人群中，60 例患者 (48.3%) (95% CI: 39.5-57.1)实现临床应答，7例患者 (5.6%) (95% CI: 1.6–9.6) 实临床缓解，18例患者(14.3%) (95% CI: 8.1–20.5) 和6例患者 (4.9%) (95% CI: 1.1–8.7) 分别实现内镜改善和内镜缓解（图 2）。
图2 UPA 45 mg QD 16周延长诱导ITT人群第16周终点
UPA，乌帕替尼；QD，每日1次；HEMI，组织学-内镜黏膜改善；IBDQ，32条目-患者生活质量调查问卷；FACIT-F，慢性病治疗功能评估-疲劳量表；LSM，最小二乘均值; ITT，意向治疗；ITT，意向治疗
临床应答：自基线起，改良Mayo评分下降≥2且降低≥30%，RBS下降≥1或RBS绝对值≤1
临床缓解：改良的Mayo评分≤2，SFS≤1且不大于基线评分，RBS=0，内镜亚评分≤1且无黏膜脆性
内镜改善：内镜评分≤1且无黏膜脆性
内镜缓解：内镜评分=0
HEMI (组织学-内镜黏膜改善)：内镜评分≤1且无黏膜脆性，Geboes评分≤3.1
黏膜愈合：内镜评分=0且Geboes评分<2
2. 第16周延长诱导治疗应答者维持治疗52周的疗效结局
第52周接受乌帕替尼15 mg QD（n=34)治疗的患者有9例 (26.5%) (95% CI:1.6–41.3) 实现临床缓解，12例(34.3%) (95% CI: 17.9–50.7)实现内镜改善，4例(12.2%)95% CI: 1.0–23.3)实现内镜缓解；13例(38.2%) (95% CI: 21.9–54.6)腹痛消退，11例 (32.4%) (95% CI: 16.6-48.1)肠急促感消失。
第52周接受乌帕替尼30 mg QD（n=39）治疗的患者17例 (43.6%) (95% CI: 28.0–59.2) 实现临床缓解，20例 (51.3%) (95% CI: 35.6–67.0)实现内镜改善，7例 (17.9%) (95% CI: 5.9–30.0) 实现内镜缓解；19例 (48.7%) (95% CI: 33.0–64.4)腹痛消退，23例 (59.0%) (95% CI: 43.5–74.4) 肠急促感消失。
第52周所有疗效终点中，乌帕替尼30 mg疗效数值上优于乌帕替尼15 mg。
图3 UPA 45 mg QD 16周延长诱导反应者维持治疗第52周终点
UPA，乌帕替尼；QD，每日1次；HEMI，组织学-内镜黏膜改善；IBDQ，32条目-患者生活质量调查问卷；FACIT-F，慢性病治疗功能评估-疲劳量表；LSM，最小二乘均值; ITT，意向治疗
临床应答：自基线起，改良Mayo评分下降≥2且降低≥30%，RBS下降≥1或RBS绝对值≤1
临床缓解：改良的Mayo评分≤2，SFS≤1且不大于基线评分，RBS=0，内镜亚评分≤1且无黏膜脆性
内镜改善：内镜评分≤1且无黏膜脆性
内镜缓解：内镜评分=0
HEMI (组织学-内镜黏膜改善)：内镜评分≤1且无黏膜脆性，Geboes评分≤3.1
黏膜愈合：内镜评分=0且Geboes评分<2
维持临床缓解：诱导治疗结束时实现临床缓解的患者，在第52周维持临床缓解 (基于改良的Mayo评分)
无激素临床缓解：诱导治疗结束时实现临床缓解的患者，在第52周维持临床缓解，且在第52周之前实现激素撤离时间≥90天
维持内镜改善：诱导治疗结束时内镜改善的患者，在第52周维持内镜改善
维持临床应答 (基于改良的Mayo评分)：诱导治疗结束时实现临床应答的患者，在第52周维持临床应答
3. 第16周和第52周疗效终点预测
BATTing分析表明从诱导基线至第8周全Mayo评分降低＞0.7分的患者在第16周实现临床应答的可能性更高（阳性患者占＞50%），第16周临床应答率 (64.6%) (95% CI: 52.6–76.5) 为未实现全Mayo评分降低≤0.7分的患者 (30.4%) (95% CI: 18.3–42.4) 的2倍以上（表1）。
表1 第8周总Mayo评分降低的ITT人群在45 mg QD 第16周延长诱导治疗中的疗效（N = 125）a,b
注意：基线定义为最后的非缺失值采集时或第一剂次诱导治疗之前
a 提供的数据是针对 ITT 诱导人群的，定义为 U-ACHIEVE 诱导和 U-ACCOMPLISH 的双盲和开放标签期间随机分配并接受 ≥1 剂次 UPA 45 mg QD 的所有患者。
b ITT 诱导人群中的125名患者中有 6 名在第8周时缺少总Mayo 评分，因此被排除在本次分析之外。
c 疗效终点及其评估时间点定义在表1中。
d 如果由于 COVID-19 导致数据缺失，则使用基于 PROC MIANALYZE 进程的学生 t 分布的合成结果分析二元终点，如果没有由于 COVID 19 导致数据缺失，则使用二项分布的正态近似分析二元终点；响应者人数 (n) 是根据达到终点的患者比例计算得出的。对于连续终点，使用重复测量混合模型计算最小二乘均值和 95% 置信区间。
e临床应答是根据集中评估的 ES 进行评估的。
fN = 46。gN = 55。hN = 45。iN = 54。
4. 安全性评估
16周期间，任何 TEAE、严重 TEAE 和可能与乌帕替尼45 mg QD相关的TEAE、严重TEAE和 TEAE 的暴露调整事件发生率与最初8周期间观察到的发生率相似。使用乌帕替尼 45 mg QD 治疗后，带状疱疹 TEAE 的暴露调整事件发生率随着暴露时间的延长而增加（治疗第 1-16 周为 15.3 E/100 PY [累计 6 次不良事件]，最初8周为 5.0 E/100 PY [1次不良事件]，表2）。
表2 延长诱导治疗16周的安全性特征a
CPK，肌酸磷酸激酶；E，事件；E/100 PY，事件/100 患者年；GI，胃肠道；MACE，重大不良心血管事件；NMSC，非黑色素瘤皮肤癌；PY，患者年；QD，每日一次；TEAE，治疗中出现的不良事件；UPA，乌帕替尼；VTE，静脉血栓栓塞事件
a 数据用于诱导安全性分析人群，定义为在 U-ACHIEVE 诱导和 U-ACCOMPLISH 的双盲和开放标签期间接受 ≥1 剂次 UPA 45 mg QD 的所有患者
b 第 1-16 周的数据包括第 1-8 周的数据
c 定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风
d 定义为深静脉血栓形成和肺栓塞（致命和非致命）
维持治疗期间，乌帕替尼 30 mg QD 组的任何 TEAE、严重 TEAE 和导致乌帕替尼停药的 TEAE 的暴露校正事件发生率在数值上高于乌帕替尼15 mg QD（表3）。没有观察到其他新的安全性信号，与乌帕替尼已知的安全性一致。
表3 持治疗52周的安全性特征a，b
CPK，肌酸磷酸激酶；E，事件；E/100 PY，事件/100 患者年；GI，胃肠道；MACE，重大不良心血管事件；NMSC，非黑色素瘤皮肤癌；PY，患者年；QD，每日一次；TEAE，治疗中出现的不良事件；UPA，乌帕替尼；VTE，静脉血栓栓塞事件
a 数据用于安全性分析维持人群, 定义为UPA 45mg QD 16周诱导应答者,按照方案入组进行52周维持治疗,并接受≥1剂研究药物(UPA 15 mg QD或UPA 30 mg QD)
b 不包括U-ACHIEVE诱导或U-ACCOMPLISH期间发生的不良事件
c 定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风
d 定义为深静脉血栓形成和肺栓塞（致命和非致命）
总结
这项研究表明，延长8周的诱导治疗可使初始8周乌帕替尼45 mg QD治疗临床无应答的难治性患者获益。
翻译与校对：陈烨教授
审核与点评：陈烨教授
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