编者按
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标题：risankizumab versus ustekinumab for moderate-to-severe Crohn's disease
利生奇珠单抗与乌司奴单抗治疗中重度克罗恩病的头对头研究
期刊：New England Journal of Medicine
作者：Laurent Peyrin-Biroulet , J Casey Chapman , Jean-Frederic Colombel , Flavio Caprioli , Geert D'Haens, Marc Ferrante, Stefan Schreiber, Raja Atreya, Silvio Danese, James O Lindsay, Peter Bossuyt, Britta Siegmund, Peter M Irving, Remo Panaccione, Qian Cao, Ezequiel Neimark, Kori Wallace, Toni Anschutz, Kristina Kligys, W Rachel Duan, Valerie Pivorunas, Xiu Huang, Sofie Berg, Lei Shu, Marla Dubinsky; SEQUENCE Study Group
PMID: 39018531
研究背景
一部分中重度克罗恩病患者使用抗TNF单抗治疗后会出现原发性失应答或继发性失应答，可以考虑转换为其他靶向药物，如白介素-23拮抗剂乌司奴单抗、利生奇珠单抗等。白介素-23（IL-23）是一种异二聚体促炎细胞因子，由与IL-12共享的p40亚基和一个独有的p19亚基组成，在皮肤、关节和胃肠道炎症中起关键作用。乌司奴单抗和利生奇珠单抗是人源化IgG1单克隆抗体；乌司奴单抗选择性结合IL-12/23p40亚基，而利生奇珠单抗选择性结合IL-23p19亚基。在直接比较其在银屑病中的疗效的头对头试验中，利生奇珠单抗优于乌司奴单抗，这表明阻断p19亚基比阻断p40亚基具有更强的疗效。在克罗恩病（CD）中，利生奇珠单抗与乌司奴单抗的相对疗效尚未明确。
近期发表在NEJM的文章报道了一项IIIb期、全球多中心，开放标签，随机对照头对头试验（SEQUENCE）的结果，旨在比较利生奇珠单抗与乌司奴单抗在治疗抗TNF治疗失败的中重度CD成人患者中的疗效和安全性。
研究方法
SEQUENCE研究在28个国家的187个研究中心进行了一项3b期多中心开放标签、随机对照试验，纳入年龄在18至80岁确诊为中重度克罗恩病，并且既往至少一种抗TNF治疗存在不可耐受的副作用或应答不佳。
患者按1:1比例随机分配接受利生奇珠单抗或乌司奴单抗治疗。随机化按先前失败的抗TNF治疗次数（1次或>1次）和基线时糖皮质激素使用情况（是或否）分层。
两个主要终点分别为第24周的临床缓解（定义为CDAI评分<150）和第48周的内镜缓解（定义为SES-CD评分≤4，且基线减少≥2分，任何单项变量的子评分均≤1）。在第24周完成评估或退出试验的前50%的患者中分析利生奇珠单抗对乌司奴单抗的临床缓解的非劣效性。第二个主要终点是第48周的内镜缓解，在100%的患者中分析利生奇珠单抗对乌司奴单抗的优效性。
研究结果
研究最终纳入527例患者, 262例患者至少接受了一次利生奇珠单抗治疗,265例患者至少接受了一次乌司奴单抗治疗。7例患者因接受非选定剂量的利生奇珠单抗而从疗效分析中排除，520例患者最终进入完整意向治疗人群的疗效分析，其中利生奇珠单抗组有255例，乌司奴单抗组有265例。
患者的基线特征和人口统计学数据在治疗组之间保持均衡，可代表真实世界中中重度CD的一般人群。约25%患者先前对多种抗TNF治疗失败；约25%患者基线时正在使用糖皮质激素；基线时利生奇珠单抗组的平均（±SD）每日泼尼松等效剂量为21.4±12.9毫克，乌司奴单抗组为19.5±10.7毫克。
利生奇珠单抗组完成所有指定治疗的患者比例高于乌司奴单抗组[90.2%（230 /255）]比[72.8%（193/265）]。
疗效性
按顺序测试的两个主要终点均达到（详见下图）。利生奇珠单抗在第24周的临床缓解方面不劣于乌司奴单抗（58.6%比39.5%；调整后差异为18.4%；95% CI ：6.6~30.3），并且在第48周的内镜缓解方面优于乌司奴单抗（31.8%比 16.2%；调整后差异为15.6%；95% CI：8.4~22.9；P<0.001）。两组的不良事件发生率相仿。
在所有次要终点中，利生奇珠单抗均优于乌司奴单抗，包括第48周的临床缓解、第48和24周的内镜应答、第48周的无激素内镜缓解和无激素临床缓解（所有终点均P<0.001）。此外，利生奇珠单抗在24和48周的预设探索性终点中，疗效也优于乌司奴单抗，包括CDAI临床应答、SF/ABS评分评估的临床缓解、生物学缓解、黏膜愈合和深度缓解，且在健康相关生活质量方面也有改善。第48周，利生奇珠单抗治疗组的CD相关住院率和全因住院率也低于乌司奴单抗组。
安全性
两组间发生任何不良事件、严重不良事件或因不良事件导致停药的患者比例相似（详见下图）。利生奇珠单抗组出现严重不良事件的患者比例低于乌司奴单抗组（10.3% 比17.4%）；治疗差异为-7.1个百分点（95% CI：-12.9~ -1.2），两组间差异主要体现在胃肠道相关的严重不良事件——特别是CD的恶化。
两组间发生严重感染的患者比例相似。两组间出现肝脏不良反应的患者比例也相似，大多数不良反应为轻度至中度的氨基转移酶水平升高，研究者认为该实验室指标异常与所接受的试验药物无关。利生奇珠单抗组中没有严重的肝脏不良反应或导致停药的肝脏不良反应发生。一名患者因非严重性腹水停用乌司奴单抗。两组均未报告因试验药物引起的过敏反应、严重超敏反应、活动性结核或死亡。
讨论
在这项针对患有中重度克罗恩病的患者的利生奇珠单抗与乌司奴单抗的头对头临床试验中，对于那些抗TNF治疗失败的患者，利生奇珠单抗在第24周的临床缓解方面不劣于乌司奴单抗，并且在第48周的内镜缓解方面优于乌司奴单抗。
SEQUENCE试验包括临床和内镜两方面的主要终点，反映了这些治疗目标的重要性，符合STRIDE-II指南。两种治疗的副作用均在可接受范围内，未发现与任何一种药物相关的新安全风险。
特此感谢所有参与本研究的中国研究医院
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
上海交通大学医学院附属仁济医院
中山大学附属第六医院
中南大学湘雅二医院
南昌大学第一附属医院
浙江大学医学院附属第二医院
安徽省立医院
四川大学华西医院
华中科技大学同济医学院附属协和医院
重庆人民医院
常州市第二人民医院
武汉大学人民医院
华中科技大学同济医学院附属同济医院
无锡市人民医院
中国医科大学附属盛京医院
南方医科大学珠江医院
郑州大学第二附属医院
南京鼓楼医院
中南大学湘雅三医院
厦门大学附属中山医院
广州医科大学附属第三医院
北京大学第三医院
河北医科大学第二医院
翻译与校对：曹倩教授
审核与点评：曹倩教授
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