【综述】鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂治疗溃疡性结肠炎的研究进展

文献来源：中华炎性肠病杂志，2024年第8卷第5期

作者：叶尔森·阿赛  高鸿亮

作者单位：新疆医科大学第一附属医院消化病二科

通信作者：高鸿亮

引用本文：叶尔森·阿赛,高鸿亮. 鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂治疗溃疡性结肠炎的研究进展[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2024,08(05)：403-406.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20231016-00028

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种终身性肠道炎性疾病，属炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），通常以病情复发和缓解为特征，该过程涉及肠黏膜免疫反应失调 [ 1 ]。UC通常表现为腹痛、腹泻及结直肠出血，超过90%患者大便表现为黏液脓血便。目前UC的治疗主要以水杨酸类制剂、皮质类固醇制剂、免疫抑制剂、生物制剂为主 [ 2 ]，可以促进黏膜和组织愈合，减少手术和住院，显著改善UC患者的生活质量。但是这些治疗方法仍存在一些弊端，例如引起免疫应答和较高的疾病复发率。大约1/3到1/2的UC患者使用生物制剂后出现原发无应答，另外部分患者可能会继发无应答 [ 3 ]。鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）是一种来源于哺乳动物细胞膜的生物活性鞘脂 [ 4 ]，易于通过细胞膜，在给药途径和药代动力学方面更优于生物制剂。S1P是一种多效性分子，能够以不同的亲和力结合5种鞘氨醇-1-磷酸受体（sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR）来控制多种细胞过程 [ 5 ]，从而产生多种互补的临床效应，促进炎症的发生。本文综述近年来S1P在UC中的研究进展，以供参考。

1．S1P来源和分布：神经酰胺是一种存在于细胞膜的脂质，可被神经酰胺酶水解生成鞘氨醇。细胞内的鞘氨醇经鞘氨醇激酶1/2（sphingosine kinase 1/2，SphK1/2）磷酸化形成S1P。S1P在细胞内合成后，通过S1P转运蛋白转运至细胞外发挥作用 [ 6 ]，以自分泌或旁分泌的方式与同一细胞或附近细胞上的G蛋白偶联受体S1PR结合，激活下游级联的分子反应，影响核转录和其他重要的细胞过程。S1P主要存在于血浆和淋巴液中，在组织中浓度低，可凭借浓度梯度实现免疫细胞的运输。在炎症部位观察到S1P水平升高，诱导免疫细胞和可溶性介质的募集以及炎症的加重，引导淋巴细胞从淋巴结内部运输到循环和最终靶器官 [ 7 ]。

目前已知的S1PR亚型有5种，分别为S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、S1PR5，其中，S1PR1、S1PR4、S1PR5参与免疫调节，S1PR2、S1PR3参与心血管、肺部等调节。S1PR调节剂与S1PR1~S1PR5的无选择性结合可导致相应不良反应的产生，例如影响心血管功能，可能导致心动过缓和房室传导阻滞 [ 8 , 9 ]。

S1PR调节剂靶向调节S1P代谢。S1P的降解是由磷酸鞘氨醇裂解酶介导，此过程代谢产物例如鞘脂代谢物神经酰胺、神经酰胺-1-磷酸（C1P）和S1P，正是调节细胞生长和存活、免疫细胞运输以及血管和上皮完整性的重要信号分子，参与肠道炎症反应 [ 10 ]。

2．S1P的病理作用：（1）促炎作用。结肠炎中S1P水平升高已被证明可以激活转录因子STAT3和NF-κΒ，调节细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-6的产生，启动导致S1PR1上调的级联信号，促进肠道炎症的发生 [ 11 ]。在UC患者炎性肠黏膜中检测到S1PR1和SphK1水平升高。（2）参与免疫细胞运输。S1P与5种受体结合可介导下游信号传导，这些受体在免疫细胞和内皮细胞中差异表达，例如S1PR1的激活通常会促进T细胞与B细胞从淋巴组织流出 [ 12 ]。（3）S1P通过与S1PR3结合在体外和体内介导巨噬细胞的趋化性，并通过促进炎性巨噬细胞募集和改变平滑肌细胞行为，引起动脉粥样硬化 [ 13 ]。（4）S1P对肠上皮的屏障功能也有显著影响。E-钙黏蛋白是一种重要的黏附连接蛋白，可通过其细胞外结构域与相邻细胞表面的E-钙黏蛋白相互作用，形成稳定的细胞间黏附，这对于维持上皮组织的完整性至关重要。体外实验已证明S1P可以增加E-钙黏蛋白的浓度，从而增强细胞间黏附，提高屏障完整性 [ 14 ]。

S1P与S1PR结合触发的S1P信号传导通路已被证明可以介导和调节促炎反应，该通路目前是UC的治疗靶点之一。通过S1PR的S1P信号传导通路参与炎性细胞功能的各个方面。T细胞和B细胞以及内皮细胞具有表达S1PR的独特特征。这些S1PR谱是B细胞和T细胞发育、再循环、组织归巢和对趋化因子反应的主要调节因子。

S1P信号转导通路通过影响骨髓来源免疫细胞的运输、分化来调节炎症反应 [ 15 ]。在影响运输方面，通过不同组织的S1P浓度差异促进淋巴细胞从淋巴器官流到血液和淋巴液，从而影响淋巴细胞运输。S1PR调节剂可抑制此过程，减轻免疫炎症反应 [ 9 ]。另外，SIP还参与淋巴细胞的分化，S1PR1提供固有的负反馈，以减少胸腺产生并抑制CD4 +CD25 + T细胞的活性，S1PR1阻断胸腺T细胞的分化前体并抑制成熟T细胞的功能细胞，从而调节T细胞介导的免疫耐受 [ 16 ]。

近期研究表明，S1P通过调节T细胞的活化、血管内皮完整性，特别是淋巴细胞迁移，积极参与肠道炎症过程 [ 3 ]。在UC肠道组织中，发现辅助性T细胞（Th）水平和调节性T细胞（Tregs）水平之间存在不平衡。Th细胞通过分泌细胞因子影响其他免疫细胞的活性和功能 [ 17 ]，幼稚T细胞通过次级淋巴器官循环，与肠道淋巴组织中的抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）相互作用，这种相互作用可诱导T细胞的活化和增殖，在调节肠黏膜免疫应答中起关键作用 [ 18 ]。S1P/S1PR1依赖性机制负责防止抗原介导的T细胞活化后转运到炎症组织。血液中S1P水平的增加导致S1PR1的内化（分解和降解），并且淋巴结和组织中S1PR1表达的降低使T细胞与抗原呈递细胞相互作用 [ 19 ]。UC中S1P水平升高已被证明可以激活转录因子STAT3和NF-κβ，调节细胞因子IL-6的产生，启动信号级联反应，导致S1PR1上调，在UC患者肠黏膜中检测到S1PR1和SphK1水平升高 [ 20 ]。作为S1PR调节剂的小分子可以通过上述过程防止淋巴细胞侵入炎症组织。S1PR调节剂可导致受体的内化以及随后的泛素化和蛋白酶体降解，从而使淋巴细胞减少 [ 21 ]。激活的T细胞会短暂下调S1PR，由于无法识别S1P水平而避开S1P提供的出口信号并在淋巴器官内进行增殖。如果给予S1PR拮抗剂，那么T细胞总体将留于淋巴器官内，从而达到减轻组织炎症反应的目的。

目前处于临床试验或已被批准上市的IBD新型选择性S1PR调节剂有奥扎莫德（ozanimod）、依曲西莫德（etrasimod）、阿米塞莫德（amiselimod）、芬戈莫德（fingolimod）等。这些S1PR调节剂通过作用于S1P/S1PR信号转导通路改善肠道炎症反应。这些新型药物具有给药便利、起效快、安全性较高等优点。

1．奥扎莫德：奥扎莫德是抑制S1P/S1PR通路的S1PR调节剂，选择性靶向作用于S1PR1和S1PR5，通过限制T细胞从外周淋巴器官的转出并减少外周淋巴细胞的数量来抑制肠道炎症反应 [ 22 ]。Selkirk等 [ 23 ]使用氚化奥扎莫德进行放射性配体结合测定，证明S1P（内源性配体）对奥扎莫德的完全置换，这表明奥扎莫德与S1PR1和S1PR5正交结合位点（与配体形成稳定相互作用），证明奥扎莫德可充当功能性拮抗剂，导致T细胞的受体内化和降解，淋巴结内淋巴细胞流出受到抑制，向肠道炎症部位迁移减少，从而减少循环淋巴细胞的数量，降低肠道炎症反应。研究证明给予奥扎莫德（1 mg/d）50周，可使外周淋巴细胞绝对计数较基线减少8% [ 24 ]。淋巴细胞计数的减少可通过口服剂量递增维持 [ 25 ]。

奥扎莫德是目前第一个被批准用于治疗中重度UC患者的S1PR调节剂。在诱导治疗期，奥扎莫德降低UC患者肠道炎性标志物粪钙卫蛋白和粪乳铁蛋白的水平 [ 22 ]。奥扎莫德已在中重度UC患者中完成Ⅱ/Ⅲ期临床试验，其中临床、内镜和组织学结果有所改善，包括减少直肠出血评分，维持临床缓解、黏膜愈合、疾病长期缓解。根据良好的安全性和疗效结果，奥扎莫德被国外监管机构批准用于治疗中度UC [ 23 ]。一项名为True North的Ⅲ期试验表明，奥扎莫德在诱导和维持治疗中均比安慰剂有效；近18%患者在诱导时达到临床缓解，37%患者在维持治疗时达到临床缓解；诱导期和维持期分别有27%和46%患者达到内镜缓解 [ 26 ]。

奥扎莫德是一种选择性S1PR调节剂，可以选择性地与S1PR1和S1PR5结合，因此心脏方面的不良作用比较少见。一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性对照的心室复极化研究发现奥扎莫德治疗UC患者时，在1 mg和超普通剂量2 mg治疗剂量下不会延长心室除极至心室复极完毕全过程（QT间期）；奥扎莫德总体耐受性良好，未发现明显的心脏安全性问题 [ 25 ]。

由于奥扎莫德是选择性S1PR1和S1PR5调节剂，因此在治疗UC患者时安全性高于其余非选择性S1PR调节剂。Sandborn等 [ 26 ]的研究表明，奥扎莫德在诱导期间感染（任何程度）的发生率与安慰剂相似，在维持期间略高于安慰剂。在为期52周的试验中，每组不到2%患者发生严重感染。肝脏转氨酶水平升高是奥扎莫德较常见的不良反应。在维持期，奥扎莫德的总不良事件略高于安慰剂组。在诱导期，奥扎莫德组心脏不良事件发生率与安慰剂组相似。总的来说，奥扎莫德作为中重度活动性UC患者的诱导和维持治疗，比安慰剂更有效。

2．依曲西莫德：依曲西莫德是一种口服的S1PR1、S1PR4和S1PR5调节剂，正处于临床试验中，用于治疗免疫和炎症介导的疾病。研究表明，依曲西莫德可抑制肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β、IL-6和IL-17A等促炎细胞因子，并上调抗炎细胞因子IL-10 [ 27 ]。Sandborn等 [ 28 ]报告2项独立的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12）结果，试验评估了依曲西莫德的安全性和有效性。成人中重度UC患者按2∶1比例随机分为试验组和对照组，试验组口服依曲西莫德2 mg/次，每日1次，对照组口服相同剂量频次的安慰剂。ELEVATE UC 52包括12周的诱导期+ 40周的维持期，ELEVATE UC 12包括12周的诱导期。试验主要终点是ELEVATE UC 52在第12周和第52周临床缓解率，以及ELEVATE UC 12第12周临床缓解率。在ELEVATE UC 52中，与安慰剂组相比，依曲西莫德组患者第12周[27%（74/274）比7%（10/135）， P<0.000 1]和第52周[32%（88/274）比7%（9/135）， P<0.000 1]临床缓解的比例显著更高。在两个治疗组中，只有不到10%患者因不良事件停药。在研究人群中，依曲西莫德治疗总体上是安全的，耐受性良好。

3．阿米塞莫德：阿米塞莫德是一种口服选择性S1PR调节剂，在体内转化为其活性代谢物，是目前对UC治疗有效的选择性S1PR调节剂，具体表现在S1PR1和S1PR5的高选择性 [ 29 ]。IBD小鼠模型证明，口服阿米塞莫德治疗有效，与抗TNF-α单克隆抗体的效果接近 [ 30 ]。一项Ⅱa期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究初步评估阿米塞莫德治疗中重度活动性克罗恩病（Crohn's disease，CD）的安全性、耐受性和疗效，阿米塞莫德组和安慰剂组的不良事件发生率相似，但阿米塞莫德组的严重不良事件和导致停药的严重不良事件发生率更高，且无法证明治疗12周，每日口服阿米塞莫德0.4 mg对活动性CD有效 [ 31 ]。

4．芬戈莫德：芬戈莫德是一种免疫调节剂，于2010年在美国被批准用于治疗复发型多发性硬化症患者。目前的研究表明芬戈莫德具有以下不良反应，如缓慢性心律失常、房室传导阻滞、血压升高、呼吸系统不良反应、肝脏损伤和基底细胞癌等。并且芬戈莫德的半衰期很长，达到6~9 d，大约81%的剂量在尿液中以非活性代谢物的形式排出，需要6周的时间才能将芬戈莫德从人体中完全清除。因此，目前尚无芬戈莫德治疗UC的试验系统评价 [ 32 ]。

UC是一种免疫失衡疾病，这种恶性失衡导致患者症状慢性反复发作。了解免疫失衡机制，针对性治疗可有效缓解患者症状。S1PR调节剂是一种新型的治疗UC的口服小分子药物，通过S1P/S1PR通路阻止免疫细胞从淋巴结流至肠道，从而减轻炎性症状。目前的研究已证明奥扎莫德相比于安慰剂组可以有效缓解UC患者的肠道症状，安全性高。未来的研究致力于高选择性S1PR调节剂靶向或联合用药治疗UC患者，以提高疗效，同时避免不良事件发生。