【论著】多中心横断面研究炎症性肠病患者感染新型冠状病毒的临床表现及因素分析

文献来源：中华炎性肠病杂志，2024年第8卷第4期

作者：黄天璐1  彭春艳1  梁洁2  陈焰3  王梅4  欧阳春晖5  王晓蕾6  李晴晴7  王宏刚8  李玥9  刘文佳10  郝艳萍11  张晓琦1

作者单位：1南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科；2空军军医大学西京医院消化内科；3浙江大学医学院附属第二医院消化内科；4扬州大学附属医院消化内科；5中南大学湘雅二医院消化内科；6同济大学附属第十人民医院消化内科；7常州市中医医院消化内科；8淮安市第一人民医院消化内科；9中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科；10南京医科大学附属第三医院（常州市第二人民医院）消化内科；11盐城市第一人民医院消化内科

通信作者：张晓琦

引用本文：黄天璐,彭春艳,梁洁,等. 多中心横断面研究炎症性肠病患者感染新型冠状病毒的临床表现及因素分析[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2024,08:(04)：267-273.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20230813-00008

新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的传染性疾病 [ 1 ]。2020年1月31日，世界卫生组织宣布COVID-19疫情为国际关注的突发公共卫生事件，并于2020年3月11日将其定义为大流行 [ 2 ]。自此SARS-CoV-2感染人数明显增多，免疫性疾病患者中感染人数也逐渐增加 [ 3 ]。早在COVID-19大流行初期就已确定高龄、肥胖、心血管疾病、糖尿病和癌症等患者出现重症的风险更高 [ 4 ]，但是在免疫性疾病中这一结论仍存争议。炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性肠道免疫性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。IBD患者常常出现腹泻、便血、腹痛、肠梗阻、消化道大出血等消化道症状以及发热、乏力等全身症状 [ 5 ]。而COVID-19患者的临床表现多种多样，除了呼吸道症状最为常见外，也有部分患者存在食欲下降（39.9% ~ 50.2%）、恶心（1.0% ~ 29.4%）、呕吐（3.6% ~ 15.9%）、腹痛（1.2% ~ 6.0%）、腹泻（2.0% ~ 49.5%），甚至消化道出血（4.0%）等消化系统症状 [ 6 , 7 ]。因此，推测IBD患者感染SARS-CoV-2后可能会表现出原发病的加重。此外，由于许多IBD患者长期使用类固醇激素、免疫抑制剂、生物制剂等可能使感染风险增加并使感染病程延长的药物 [ 8 , 9 , 10 , 11 ]，因此IBD患者在COVID-19疫情期间可能会承担较大的心理负担，并影响治疗用药的依从性。

本研究通过问卷调查分析中国IBD患者感染SARS-CoV-2症状以及COVID-19流行对IBD患者肠道症状及用药的影响，从而为临床医生在后疫情时代指导患者进行更好的自我管理提供帮助。

一、研究对象

采用横断面调查研究的方法。采用自愿抽样法，抽取在全国多中心就诊的IBD患者。涉及的医疗中心包括南京大学医学院附属鼓楼医院、空军军医大学西京医院、浙江大学医学院附属第二医院、扬州大学附属医院、中南大学湘雅二医院、同济大学附属第十人民医院、常州市中医医院、淮安市第一人民医院、北京协和医院、南京医科大学附属第三医院（常州市第二人民医院）、盐城市第一人民医院等11家医院。2022年12月1—31日通过网络发放自行设计的调查问卷，患者签署知情同意书后可匿名填写并提交问卷。

完成病例资料收集后，由南京大学医学院附属鼓楼医院的医生统一整理，并根据以下原则对病例进行复核。纳入标准：确诊IBD且通过核酸/抗原检测确诊COVID-19的患者。排除标准：多项信息填写不全、疾病就诊信息或SARS-CoV-2感染情况存在前后矛盾的患者。该研究经过牵头单位南京大学医学院附属鼓楼医院伦理审查委员会批准（批准号：2023-567）。

二、资料收集

1．调查问卷内容：（1）基本情况。性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、IBD类型（UC或者CD）、疾病活动度、合并基础疾病及新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）接种情况等。基础疾病包括高血压病、糖尿病、冠心病、心功能不全、肾功能不全、肾炎、肺部疾病（肺气肿、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等）、关节病（强直性脊柱炎、骶髂关节炎）、皮肤病（银屑病）等。（2）确诊COVID-19后的症状。（3）IBD治疗用药情况，包括COVID-19流行期间IBD治疗用药有无中断或停药等。

2．分析指标：根据患者是否自觉IBD症状加重（包括腹部不适、便血加重或出现脓血便、腹泻次数增多等），分为症状加重组和无症状加重组，比较两组年龄、性别、BMI、基础疾病情况、疫苗接种情况、IBD类型、疾病活动度、COVID-19症状、治疗用药等。

三、统计学方法

使用SPSS 24.0软件，正态分布的计量资料以  ± s表示，组间比较采用 t检验；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ 2检验或连续校正χ 2检验，进一步两两比较采用Bonferroni方法。以 P<0.05为差异具有统计学意义。

一、一般资料

共收到符合纳入标准的497例患者填写的问卷，男性317例，女性180例；年龄（35.27±11.54）岁；其中104例（20.93%）患者在感染SARS-CoV-2后自觉IBD症状加重（症状加重组），393例（79.07%）无IBD症状加重（无症状加重组）。两组患者在性别、年龄、BMI、基础疾病、IBD类型及新冠疫苗接种针次差异均无统计学意义（均 P>0.05），见表1 。497例患者中，CD 355例，UC 142例。对CD和UC进一步分析发现，CD症状加重患者中女性比例高于无症状加重者（ P = 0.035）， 附表1 、 附表2 见官网文后附件资料。

对于不同疾病活动期的患者，IBD症状加重组处于疾病活动期的患者比例高于无症状加重组（ P<0.001），见表1 。CD和UC症状加重者疾病活动期的患者比例均高于无症状加重者（均 P<0.05），附表1 、附表2 见官网文后附件资料。

在治疗用药方面，IBD症状加重组使用美沙拉嗪/柳氮磺吡啶的比例高于无症状加重组（ P = 0.012），但两组IBD患者的皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂的使用比例差异均无统计学意义（均 P>0.05）。进一步分析CD和UC，两组用药差异均无统计学意义（均 P>0.05）。

本次调研共240例患者使用了生物制剂，其中2例患者未提供具体药物名称，1例使用乌帕替尼，这3例未纳入后续亚组分析。故237例患者纳入分析，其中使用英夫利西单克隆抗体（简称单抗）101例，维得利珠单抗20例，乌司奴单抗76例和阿达木单抗40例。分析发现，症状加重组与无症状加重组使用的生物制剂类型差异具有统计学意义（χ 2=9.351， P = 0.031）；进一步分析发现，症状加重组英夫利西单抗、维得利珠单抗比例更低，阿达木单抗比例更高，差异均具有统计学意义（均 P<0.05）。见表2 。

二、IBD患者的COVID-19症状

497例患者中，超过50%患者出现发热（87.53%）、肌肉酸痛（61.97%）、乏力（57.55%）、咳嗽（83.50%）、咳痰（54.12%）、鼻塞（52.72%）等呼吸系统症状；部分IBD患者出现消化系统症状和神经系统症状，包括腹泻（29.18%）、呕吐（6.84%）、头痛（57.95%）、头晕（20.32%）。症状加重组腹泻、头痛、头晕的比例均高于无症状加重组，差异均具有统计学意义（均 P<0.05），其余症状差异均无统计学意义（均 P>0.05），见表1 。比较CD和UC患者差异，发现UC患者出现咳痰、鼻塞、咽痛、嗅觉味觉丧失的比例更高，而IBD原发病症状是否加重差异则无统计学意义，附表3 见官网文后附件资料。

三、IBD患者确诊COVID-19后药物调整情况

本文重点分析了生物制剂和免疫抑制剂的调整情况。240例使用生物制剂的IBD患者中，症状加重44例，无症状加重196例。症状加重组延迟或中断生物制剂治疗的比例高于无症状加重组，差异具有统计学意义[45.45%（20/44）比23.98%（47/196），χ 2 = 8.235， P = 0.004]。进一步分析不同生物制剂（英夫利西单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗、阿达木单抗）的结果，症状加重组延迟或中断生物制剂治疗的比例较无症状加重组差异均不存在统计学意义（均 P>0.05）。

47例使用免疫抑制剂的IBD患者中，症状加重12例，无症状加重35例；两组间停用免疫抑制剂的比例差异不存在统计学意义[83.33%（10/12）比60.00%（21/35），χ 2 = 1.252， P = 0.263]。

IBD是一种免疫系统失调导致的慢性肠道炎性疾病，目前发病机制不明。研究表明，IBD患者体内往往存在多种促炎因子的增加，包括白细胞介素（interleukin，IL）家族的多种促炎因子、干扰素（interferon，IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等 [ 12 , 13 ]。而感染SARS-CoV-2也可引起免疫系统过度激活，导致细胞因子释放综合征，释放的细胞因子和趋化因子与IBD中高表达的因子存在共性，因此感染SARS-CoV-2可能导致IBD病情加重 [ 14 ]。为了探究IBD患者感染SARS-CoV-2后的症状，本组进行了横断面调查研究，结果显示约1/5的患者在感染期间出现了原发病症状的加重。根据是否出现原发病症状加重，将IBD患者分为症状加重组和无症状加重组，结果发现两组患者在发热、咳嗽、咳痰、鼻塞等呼吸系统症状以及肌肉酸痛、乏力等全身系统症状方面差异无统计学意义，而在原发病症状加重的人群中更容易出现头痛头晕等神经系统症状以及腹泻症状。

SARS-CoV-2引起胃肠道症状的确切机制尚不清楚，可能与吸收不良、胃肠黏膜通透性增加和肠道生态失调有关 [ 15 , 16 ]。有研究显示，SARS-CoV-2可通过血管紧张素转换酶2（angiotension-converting enzyme 2，ACE2）受体进入细胞，而ACE2受体在肠道也呈高表达状态，导致出现纳差、呕吐、大便习惯改变或其他消化道症状。而肠道ACE2水平的改变与IBD患者的疾病严重程度有关 [ 17 ]，且本组研究也显示，原发病症状加重人群中IBD活动期患者占比更高，推测IBD的低疾病活动状态可能减少COVID-19诱发腹部不适症状加重的风险。

目前对于COVID-19大流行期间IBD患者的治疗用药仍存在争议。2020年COVID-19暴发初期，美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）提出COVID-19大流行期间IBD患者的管理专家建议，因未观察到IBD患者感染风险增加，所以建议未感染的IBD患者应继续当前治疗方案以保证IBD疾病缓解，若有症状复发应积极就医治疗；因免疫疾病患者使用皮质类固醇可能与预后不良相关，因此感染SARS-CoV-2后应减少皮质类固醇的使用 [ 18 , 19 , 20 , 21 ]。同年，我国《炎症性肠病患者在新型冠状病毒肺炎流行期间的管理》也提出，IBD患者存在SARS-CoV-2感染风险时，应避免全身大剂量的激素使用 [ 22 ]。而对于免疫抑制剂和生物制剂的使用，目前仍有争议 [ 19 , 20 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]。进一步分析感染SARS-CoV-2后IBD症状加重组与未加重组患者的用药情况，发现除了美沙拉嗪/柳氮磺吡啶外，其他药物的使用差异均无统计学意义。此外，症状加重组延迟或中断生物制剂治疗的比例明显高于无症状加重组。然而此前有研究表明生物制剂、免疫抑制剂的使用并非造成重症感染的危险因素，且持续生物制剂维持治疗降低了急性SARS-CoV-2感染不良临床结局的发生率，这可能与抗细胞因子治疗可恢复肠道ACE2水平的平衡有关 [ 12 , 17 , 29 ]。因此，自行停药尤其是停用生物制剂，不仅对COVID-19结局无改善作用，还有可能造成IBD症状反复。建议IBD患者在COVID-19流行期间不可自行停药，需由医师对IBD病情及COVID-19症状充分评估后，选择合适的治疗方案。今后若能通过对SARS-CoV-2的抗体检测指导免疫调节药物的使用，将会对精准治疗有更大帮助。

本研究存在以下局限性：首先，本研究为基于网络的问卷调查研究，所有数据由患者自行填写，所有对症状的描述均基于患者对自我症状的主观评估，缺乏客观的临床评估数据。第二，本研究的问卷发放时，部分患者在填写问卷时仍处于感染初始阶段，对于症状的描述尚不完全，尤其对于可能长期存在的症状及后遗症，需要更多长期随访的研究数据进一步明确。第三，在分层分析中，因样本量的限制，得出的结论可能存在偏倚，仍需要更大规模的研究及数据支持。

综上，IBD患者确诊COVID-19后的主要症状表现为呼吸道症状及全身症状，部分患者出现IBD症状加重，且处于IBD活动期、延迟或停用生物制剂的患者更易出现IBD症状加重。