2024 CSCO丨话胃癌，探精准，新兴靶点 Claudin 18.2 点燃晚期胃癌一线治疗革新烽火

徐建明教授：新兴靶点潜力无垠，胃癌诊疗迎来盎然暖春

徐建明教授接受访谈

在本次会议上，徐建明教授就胃癌靶向治疗的最新前沿热点及系列重磅研究发表了其深刻而独到的见解。

谈及可能引领治疗策略革新的新兴靶点，徐教授如此阐述道：当前新兴的药物研发主要聚焦于靶向 CLDN18.2 的单抗，针对 CLDN18.2 的单抗 Zolbetuximab 在晚期胃癌的一线治疗中，通过两项国际性 III 期临床试验充分验证了其疗效与安全性，因此已在全球多个国家获得一线治疗的正式批准。尽管这一药物未来能否成功应用于胃癌治疗尚存不确定性，但其背后的治疗潜力，无疑值得业界持续关注与期待。关于本次年会胃癌靶向治疗领域值得关注的重磅研究，徐教授谈到，在本届 CSCO 盛会上，胃癌治疗领域的研究亮点尤为突出地聚焦于 CLDN18.2 靶点。两项具有决定性意义的 III 期临床试验—— SPOTLIGHT 研究与 GLOW 研究，均探索了 Zolbetuximab 联合化疗方案在 Claudin18.2+/HER2- 晚期 GA/GEJA 患者一线治疗中的疗效与安全性，尽管使用的化疗方案不同，但却均在 PFS 与 OS 等关键指标上，呈现出统计学上的显著差异，从而坚实地确立了 CLDN18.2 靶点药物在胃癌一线治疗领域的重要地位。该两项研究的中国亚组数据展现出了同样令人震惊的生存和安全性获益。

访谈最后，徐教授总结道，近年来，胃癌治疗领域涌现了众多新兴靶点及其对应的免疫通路药物，其中两大方面尤为值得关注。首先，如何精细化治疗人群的分类是未来值得探索的方向。鉴于不同靶点对应着不同的治疗药物选择，因此将患者人群细分得越为精准，越有助于为患者选择最为合适的治疗方案。另一方面，细胞免疫治疗在胃癌治疗中同样占据了举足轻重的地位。诸如我们之前提及的针对 CLDN18.2 的单抗药物等，均展现出了卓越的疗效。展望未来，预期免疫治疗将与传统的靶向治疗和化疗相结合，这种综合治疗策略可能会使晚期胃癌患者的生存期得到大幅度的延长，为胃癌治疗领域带来新的希望与挑战。

中国亚组与全人群获益相似，两大重磅研究佳音再传

徐瑞华教授致辞

会议伊始，大会主席中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授发表重要致辞。胃癌是全球范围内发病率位居第五的常见恶性肿瘤，胃癌领域进展是肿瘤领域焦点事件之一。其中，GLOW 研究与 SPOTLIGHT 研究尤为引人注目，它们聚焦于 CLDN18.2 这一新兴靶点，证实了 Zolbetuximab 联合化疗方案能够为 CLDN18.2+/HER2- 的晚期 GC/ GEJC 患者带来显著的长生存获益，有望挑战这类患者群体的新一线治疗标准。在本届 CSCO 学术年会上，GLOW 研究与 SPOTLIGHT 研究的最新中国亚组数据分析结果得以揭晓，不仅为全球胃癌治疗领域提供了新的思路与策略，更为中国胃癌患者群体带来了实质性的生存获益与生活质量提升。

学术讲座环节，中山大学肿瘤防治中心张东生教授和中国人民解放军总医院刘容锐教授分别就 GLOW 研究与 SPOTLIGHT 研究中的中国人群亚组数据进行了深度剖析。

张东生教授作主题报告

张东生教授谈到，在病理条件下，特别是胃癌等恶性肿瘤的发生发展过程中，CLDN18.2 已成为极具潜力的新型治疗靶点。Zolbetuximab 是一种专门靶向 CLDN18.2 的嵌合型 IgG1 单克隆抗体，凭借其独特的治疗特性，一举成为 CLDN18.2+/HER2- 晚期 GC/ GEJC 一线治疗的潜力药物。

GLOW 研究旨在评估 Zolbetuximab 联合 CAPOX（治疗组）对比安慰剂联合 CAPOX（安慰剂组）一线治疗 CLDN18.2+/HER2- 局部晚期不可切除或转移性 GC/ GEJC 患者的有效性和安全性。初步研究结果显示，相较于安慰剂组，治疗组的中位 PFS（8.2 vs. 6.8 个月）和中位 OS（14.4 vs. 12.2 个月）均显著延长，且 ≥ 3 级不良事件与安慰剂组相似。进一步地，中国患者亚组的详细分析结果显示，与安慰剂组相比，治疗组显著延长了中国患者的 PFS（8.3 个月vs. 6.1 个月），疾病进展或死亡风险降低了 39%。同时，接受 Zolbetuximab 治疗的中国患者的 OS 也显著延长（14.5 个月 vs. 10.7 个月），死亡风险降低了 33%，具有显著生存获益。此外，两组患者的 ORR、DOR 相似。安全性方面，中国患者人群中的安全性与全球人群大体相似，未观察到新的安全性信号。

刘容锐教授作主题报告

刘容锐教授指出，CLDN18.2 靶点是一种紧密连接蛋白，主要表达于胃黏膜上皮细胞，与正常细胞不同，在胃癌细胞中， CLDN18.2 暴露于细胞表面，为靶向药物的精准打击提供了可能。Zolbetuximab 便是目前针对 CLDN18.2 靶点最早开展 III 期临床研究的药物之一。

SPOTLIGHT 研究旨在探索 Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6（治疗组）一线治疗 CLDN18.2+/HER2- 晚期不可切除或转移性 GC/ GEJC 患者对比安慰剂联合 mFOLFOX6（安慰剂组）的疗效。与 GLOW 研究的主要区别在于其化疗方案的不同。初步研究结果显示，与安慰剂组相比，治疗组在 PFS（10.6 vs. 8.7 个月）和 OS（18.2 vs. 15.5 个月）方面均有显著获益。对中国亚组数据进行深入剖析，结果显示，主要研究终点方面，治疗组的 PFS 显著长于安慰剂组（9.8 个月 vs. 6.5 个月），且疾病进展或死亡风险降低了 52%。同时，治疗组的中位 OS 也对比安慰剂组在数值上有了显著提高（16.7 个月 vs. 13.2 个月），死亡风险降低了 22%。两组的用药不良反应谱一致，与全人群相比，未发现额外的不良反应。Zolbetuximab 在我国的上市申请亦已获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。我们期待它的正式上市，相信这将为我国胃癌患者增添一项宝贵且有效的治疗选项。

会议尾声，徐瑞华教授对本次会议进行了深刻总结。靶向 CLDN18.2 在胃癌中的抗肿瘤新药、新技术研发已较多，且已有的部分结果非常振奋人心。GLOW 研究与 SPOTLIGHT 研究对中国亚族人群最新数据成果的研究，更为深刻地揭示了这些数据在满足中国晚期胃癌临床治疗需求方面所具备的深远意义，为我们在未来制定晚期胃癌治疗策略时提供了极具价值的参考与洞见。

盛伟琪教授：新型分子生物标记物推动胃癌精准治疗大步向前

盛伟琪教授解读指南

作为《2024 CSCO 胃癌诊疗指南》更新参与者之一，盛教授郑重指出，2024 年度的病理更新要点，主要聚焦于病理诊断、组织病理诊断及分子标志物检测等多个维度，尤为值得关注的是，新型分子生物标记物的探索与应用已成为推动胃癌精准诊疗发展的重要方向。

在分子诊断领域，《CSCO 胃癌诊疗指南》目前的一级推荐涵盖了 HER2 检测、微卫星不稳定（MSI）和错配修复蛋白（MMR）的检测。此外，二级推荐中 CLDN18.2 检测已由 2023 年版中的 Ⅲ 级推荐（2B 类证据）升级为 Ⅱ 级推荐（2A 类证据），充分体现了这一新生物标志物的重要性。

盛教授继续详述道，单克隆抗体针对肿瘤表面 CLDN18.2 的特异性作用机制，促进了科学研究向临床实践的逐步过渡与转化。那么，CLDN18.2 何以成为未来极具潜力的新靶点呢？这主要得益于其独有的特性。具体而言，CLDN18.2 在正常胃黏膜组织中存在表达，而在肿瘤组织中则呈现出高度的选择性表达，且原发肿瘤病灶与转移灶之间的表达水平具有高度的一致性，这确保了靶点的相对稳定性和可靠性。值得注意的是，在胃癌 Lauren 分型中，弥漫型胃癌的 CLDN18.2 阳性率高达 48.3%。这一发现对于中国人而言尤为重要，因为弥漫型胃癌在中国患者中相对较为常见，因此，更多的中国患者可能有望获得更显著的临床益处。

尽管已有重大进展，但这一新兴分子标志物的出现以及相应检测流程的建立，仍然需要通过大量的临床实践进行不断的优化和完善。特别是在检测领域，由于不同药物的临床研究采用了不同的 CLDN18.2 检测试剂、克隆株以及阳性判定标准，这给临床实践中的阳性结果判定带来了不小的挑战。因此，是否需要为不同药物开发专用的 CLDN18.2 抗体以及设定不同的判定阈值，仍需科研工作者进行更为深入的研究和探索。