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新手博士捅娄子,一口气竟打了 140 倍药量?!结果却出乎意料...
学术
2024-10-10 20:20
浙江
本文作者:
云也
捅了娄子不要怕,总有人比你捅得大。
图源:自己做的
这个刚刚毕业的博士,刚刚进了最受重视的药物研发组,就搞错了数据——误打了足足 140 倍药量!
大佬笑他:「你这不是把药打进老鼠身体里,而是把老鼠泡药里了。」
新手菜鸟捅了这么大个娄子会怎么样呢?
研究反复受挫,大佬不得已叫停
氯沙坦,超级常用的老牌药物,是第一个血管紧张素 II 受体拮抗剂类的抗高血压药,更是后续每年 130 亿庞大市场的源头,曾达到过年均销售额超过 30 亿美元的巅峰。
高血压实在是个患病率高得不能再高的疾病,病因却又多又复杂,其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),是血压调节中非常重要的轴心。
在 RAAS 系统中,肾素能使血管紧张素原转化成血管紧张素 Ⅰ(Ang Ⅰ)。接着,血管紧张素转化酶(ACE)把 Ang I 转化成 Ang Ⅱ
。
Ang
Ⅱ
与受体结合,就会导致血压升高。
1970 年后,
不少制药公司开始将重点放在彼时还没研究透彻的 RAAS 系统上,
全世界的科学家们把这 3 个 RAAS 靶点团团围住,卯足了劲儿进行抗高血压药物的研发。
当时不同靶点的研究情况 图源:参考资料 1
这时,我们的主人公 PC Wong 刚刚从明尼苏达大学拿到了药理学博士学位,进入了刚刚因为原油价格上涨,不得已从石油化工产业转行搞起药研的杜邦公司。
而早些时候,杜邦已聘用了大佬 RI Taber 来领导药物研发。这位在先灵公司干了 20 年研发的大佬,一上任就发现杜邦公司虽然在心血管药物领域已摸爬滚打好几年,
却没有一个在研项目是有潜力的。
大佬就是大佬,Taber 没有丝毫犹豫,立即叫停了所有在研项目,重新锁定了心血管、中枢神经系统和消炎药三个大方向,并把 Ang Ⅱ 受体作为突破口。
原因很简单——当时 ACE 抑制剂市场上已经有了卡托普利,并且还有许多公司在研究该靶点药物,但大家都还没做出 Ang Ⅱ 受体拮抗剂。
做出第一个全新靶点的药物,就可以打开新局面。
体外试验结果差,担心是自己没做好…
直接活体测试?!
虽然 Taber 选中了 Ang Ⅱ 受体拮抗剂,但事实上当时的杜邦就只看这个领域也没有太大优势。
寻找 Ang II 受体抑制剂就像是大海捞针,Taber 来之前,杜邦的研究人员已经对受体结合方式进行过分析,还测试了杜邦化数据库里超过一万种分子,结果全军覆没。
而这时,竞争对手武田制药已经取得了专利,他们在 1982 年 7 月和 10 月获得了 2 项专利,
描述了一类新的咪唑衍生物,称这些化合物具有「出色的 Ang Ⅱ 拮抗作用和降压活性」。
不过,既然已经公开了专利,那么这些信息就也会启发竞争对手,其中就包括刚来杜邦的这几位科学家。
1982 年毕业于麻省理工学院有机化学专业的 DJ Carini 博士,就负责合成武田专利上报道化合物并进行初步测试。
通过大量试验,他选出了 S-8307,交给了刚刚毕业的 PC Wong。
PC Wong 和同事一起对 S-8307 进行体外测试,他们发现,
S-8307 能与 Ang Ⅱ 受体结合,但是作用力太微弱了。
如此微弱的作用力,他们原本可以直接放弃 S-8307,但此时,新手菜鸟的瞻前顾后开始发作。
这是 PC Wong 的第一份工作,他对自己的测试方法准确度,并没有多少信心。
于是战战兢兢的新手科学家们,不仅决定继续用其它测试方法试试看,
甚至觉得体外活性测试不一定靠谱……
要不就不管体外啥结果,体内测试都做做看好了。
图源:
自己做的
140 倍药量,新来的捅了个娄子
由于习惯了学术研究,对制药却不熟,
PC Wong 博士
一上来就干了件大事儿——
他给试验小鼠注射了 100mg/kg 量的 S-8307。
这个量按照一个 70kg 的成人来算的话,相当于静脉注射了 7g 药物。
现在上市的氯沙坦药物,口服每片只含氯沙坦 50mg,
也就是足足 140 倍。
大佬 Taber 看了试验调侃 PC Wong:「你这不是把药打进老鼠身体里,而是把老鼠泡药里了。」
图源:
自己做的
做错了试验,Wong 当然很是忐忑,但 Taber 却发现了一个意外的亮点:
S-8307 化合物虽然活性差,但它选择性强啊,
这么高剂量的注射,S-8307 却只与 Ang Ⅱ 受体结合,对其它受体没有活性,也没有对老鼠体内其它生理代谢产生影响。
对于一种药物来说,选择性,往往比活性更加的重要。
因为高选择性就意味着这药在体内除了治病不会乱来,副作用会很小!
而这时其他制药公司,包括武田公司,都没有发现 S-8307 具有如此高的选择性。
多亏了 PC Wong 捅了这么个娄子。
「捅娄子圣体」后续:诞生新药新公司
PC Wong 捅娄子捅出了先导化合物,
后续就是要将 S-8307 低得可怜的活性,优化成有足够活性的药物。
于是,本来在探索其他化合物的科学家,全部转入了 PC Wong 所在的小组一起攻坚。通过计算机模拟结合情况,他们认为或许是 S-8307 少了一个羧酸基团导致结合力差。于是,他们合成出了 EXP-6155,作用效果提升了 10 倍。
10 倍远远不够,还要百倍、千倍,还要适于口服,于是陆续诞生了 EXP-6803、EXP-7711这些中间化合物。直至 1986 年,Duncia 将羧酸基团换为酸性的四氮唑结构,最后的成果氯沙坦终于诞生,活性超过最初的 S-8307 千倍。
图源:
参考资料 1
研发完成,接着就是临床试验,杜邦公司依旧缺少复杂临床试验设计人才,
最终与默克在 1990 年 1 月签订了共同开发和推广氯沙坦的协议,还成立了杜邦默克制药公司。
最终,临床试验证实氯沙坦和其代谢物能够有效降压,且氯沙坦半衰期 2 小时、其代谢物的半衰期 6 小时,只需每天口服一次。
1995 年 4 月,美国 FDA 批准氯沙坦上市,第一个 Ang Ⅱ 受体拮抗剂就此诞生。
上市后 10 年内,氯沙坦上市的年均销售额高达 30 亿美元(约合人民币 210 亿元)。
美国化学协会还对 Duncia,Carini,Wong 和默克的两名科学家授予大奖,以表彰他们研发氯沙坦所做出的贡献。
回顾研发过程,大佬 Taber 不禁感慨:
「我有超过 20 年的研究和管理经验,但搞药物研究,还是必须得有点好运气。」
策划:
云也|监制:
carollero
题图来源:自己做的
参考资料:
[1]
Bhardwaj G. How the antihypertensive losartan was discovered. Expert Opin Drug Discov. 2006 Nov;1(6):609-18. doi: 10.1517/17460441.1.6.609. PMID: 23506070.
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653451780&idx=5&sn=4e9c4bada35475984f865c152bf0cee6
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