新辅助治疗和辅助治疗的主要区别在于治疗时间节点和治疗目的。新辅助治疗是指在主要治疗手段之前进行的抗肿瘤治疗，其目的是使肿瘤缩小，降低肿瘤的相关分期，从而提高手术切除率，有利于后续手术的顺利开展；而辅助治疗则是指在手术后给予的治疗，以消灭体内任何残留的癌细胞，降低肿瘤复发或者向其他部位散播的可能性。
早期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗模式在新辅助阶段的标准化疗方案包括蒽环类 + 环磷酰胺序贯紫杉类（AC-T）、多西他赛 + 多柔比星 + 环磷酰胺（TAC）、白蛋白紫杉醇 + 铂类（TP）等，这几个方案是以蒽环类、紫杉类和铂类化疗药为基础的化疗方案。
新辅助阶段的优化探索方向是免疫治疗、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、抗血管治疗联合化疗以及抗体偶联药物（ADC），强调「精准诊断，分类而治」。
通过手术切除肿瘤病灶，在术后辅助阶段达到病理学完全缓解（pCR）患者的标准治疗包括：AC-T、剂量密集型 AC-T（ddAC-ddT）、多柔比星 + 环磷酰胺（AC）、多西他赛 + 环磷酰胺（TC）以及奥拉帕利（可能获批 gBRCA 突变肿瘤），而未达到 pCR（non-pCR）患者的标准治疗包括：卡培他滨、奥拉帕利及免疫治疗。
未来的探索治疗包括：德曲妥珠单抗（HER2-ADC）、Trop2-ADC 以及与免疫治疗联用等。治疗靶点的筛选和生物标志物的识别对于治疗方案的选择和患者预后的预测至关重要。在 TNBC 新辅助阶段和辅助阶段的治疗过程中，应尝试新型药物和不同的治疗组合，从而优化探索形成新的治疗模式。
化疗、免疫治疗、靶向治疗是早期 TNBC 治疗路径的主要系统治疗手段。而 Ⅰ 期 TNBC 患者是否应该接受新辅助化疗，达到改善预后的目的？基于荷兰癌症登记处针对 1312 例 TNBC 患者开展的研究发现，95% 的 T1c 患者 pCR 率为 57.3%，<50 岁、高级别肿瘤、导管癌患者的 pCR 率更高。对于 T1c 达到 pCR 的患者，其 4 年的总生存（OS）率能达到 98%，没有达到 pCR 的患者 4 年 OS 率为 93%，相差 5%。这也提示，未来除对于早期 TNBC 的解剖学检查外，还要关注肿瘤的生物学行为，要评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）或免疫相关基因，预测患者的预后结局，进一步判断筛选出适合新辅助治疗的患者。
杨谨教授提到，对于新诊断的早期 TNBC，除较小肿瘤外，所有肿瘤均首选新辅助治疗，达到 pCR 的患者结局将得到改善。同时，临床医生也应允许进行潜在的个体化治疗方案，例如新辅助铂类、免疫治疗、PARP 抑制剂、ADC 等。
2024 版 CSCO 指南中将 TNBC 的新辅助化疗和新辅助免疫治疗单独列出，新辅助化疗中，TAC、AT 及 TP 均被推荐。2024 版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（CBCS）指南中推荐，针对表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类（EC-T/EC-P），铂类药物可作为 TNBC 新辅助治疗方案的一部分（TC、PCb、EC-TC、EC-PCb），以增加肿瘤退缩的概率和达到 pCR 的可能性，但同时强调要重点关注铂类药物的毒性，充分权衡添加铂类药物的获益和风险。单纯 BRCA1/致病或疑似致病性突变，不足以成为选择含铂类药物治疗的理由。
在 TNBC 新辅助治疗的研究中，早期铂类药物的加入可使 pCR 率有所提高，随着更新的数据，研究者观察到长期预后的改善。例如，印度的 TMC 临床研究，在随访 5 年以后，紫杉醇联合铂类序贯 EC 与单一紫杉醇序贯 EC 相比，pCR 率提高了 15%。无论是 <50 岁或 >50 岁，只要患者 pCR 提高，就可以改善 5 年的无事件生存（EFS）率，升高幅度接近 30%。
在可切除和局部晚期的 TNBC 中，紫杉醇序贯蒽环类方案加入卡铂的新辅助化疗可以显著提高患者 OS 率，且有提升 EFS 率的倾向。但更长时间的 EFS 和 OS 曲线观察发现，< 50 岁的患者似乎更能从其中获益，> 50 岁的患者生存曲线则会慢慢降低。这提示这一获益可能局限于年轻或绝经前患者，其 EFS 和 OS 有实质性和显著的改善。
PEAPLY 研究中，试验组患者在新辅助或辅助治疗阶段添加铂类药物，其中，新辅助治疗阶段添加铂类治疗的患者为 71.2%，辅助治疗阶段添加铂类药物的患者为 28.2%。Ⅱ 期患者占比接近 80%。接受 AC 序贯 TP 的患者 5 年 EFS 率具有显著的统计学意义的改善。
杨谨教授提到，在新辅助治疗阶段，值得确定的是，TP 序贯 AC 可以改善 pCR、EFS 和 OS，但年龄相关影响有待进一步的研究。这一方案很可能会替代以蒽环类为基础的化疗方案。
目前已有很多新型免疫治疗方案正在探索，诸多研究也在开展中，例如：KEYNOTE-522 研究、GeparNuevo 研究、cTRIO 研究等，但免疫治疗在早期 TNBC 辅助治疗中的应用仍需探索。其中，KEYNOTE-522 研究带来的 OS 结果（包括 pCR 和 non-pCR 患者）具有显著改善，这个研究成为早期 TNBC 治疗探索的「新标杆」。KEYNOTE-522 研究的阳性结果仅代表一个起点而非终点，更多的是带来重要的思考，例如：未来如何构架新辅助免疫治疗疗效评价体系？未来的化疗骨架是否需要根据不同临床特征进行调整？哪些患者能从免疫治疗中真正获益，是利用动态评估还是初始生物学评估？
NeoPACT Ⅱ 期临床试验是一项新辅助帕博利珠单抗联合卡铂+多西紫杉醇治疗 TNBC 的临床和生物标志物研究，总人群的 3 年 EFS 率可以达到 98%。在治疗前，研究者将肿瘤组织中的分离 RNA 进行下一代测序，基于 44 基因 DNA 损伤免疫反应（DDIR）特征和 27 基因肿瘤免疫微环境（TIM）特征进行分层，结果显示，基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）、程序性死亡受体蛋白-配体 1（PD-L1）、DDIR 和 TIM 均能预测 pCR。基于这一结论，或可实现蒽环类药物的豁免。由此可知，化疗的降阶梯应是基于精准免疫治疗人群进行的选择。
A-BRAVE 研究探索了在新辅助化疗后有残留病灶（未达到 pCR；队列 B）或在初次手术和辅助化疗后有复发高风险（队列 A）的 TNBC 患者接受为期一年的辅助免疫治疗 vs. 观察策略的疗效与安全性。队列 B 占所有入组患者的 83%。主要的疗效终点并没有达到阳性结果，无病生存期（DFS）虽是阴性结果，但 3 年的 OS 率和 DFS 率却是阳性结果。
杨谨教授强调，在临床和科研过程中，不应只追求局部 pCR，还要追求整体全身系统的临床完全缓解（cCR）。新辅助免疫联合化疗有助于免疫药物发挥有效的抗肿瘤作用，因此，应在高危早期 TNBC 患者中尽早启用免疫治疗。
I-SPY 2.0 临床研究提示，通过生物标志物精准识别适宜免疫治疗的早期 TNBC 人群有助于提高 pCR 率。该研究显示，基于 RNA-seq 的基因表达谱分析可能会呈现更微妙的检测免疫激活状态，并可能替代肿瘤轻微环境中的免疫浸润指标。而新的 I-SPY-2.2 试验设计的特点为多个连续方案，基于肿瘤残留负荷精准预测的多重分配随机试验（SMART）平台，HER2 阴性/免疫阳性（HER2-/Immune+）患者 pCR 率可达 79%，TNBC pCR 率可达 62%。从诸多临床研究看到，未来更应关注的是临床研究设计，即如何通过精准人群的识别来实现优势人群的选择和化疗的豁免。
对于 BRCA 胚系突变和 HRD 阳性患者，PARPi 新辅助治疗似乎是可选的治疗方案之一。GeparOLA 研究是探索奥拉帕利用于 HRD 阳性（BRCA1/2 突变和/或 HRD 高评分）HER2 阴性早期乳腺癌的疗效，其发现 PARPi 和铂类势均力敌，应该单独探索 PARPi 新辅助治疗以及在 HRD 阳性人群价值。这些患者接受单纯新辅助靶向治疗达到 pCR 的研究结果也带来了很多思考，例如：如果驱动基因被靶向药物有效阻滞，化疗还是否有必要？PARPi 是否能够代替铂类或化疗新辅助？新辅助治疗采用单一生物制剂的设计可能是颠覆性的，但仍需明确的有效性和安全性的指标。NeoSTAR 研究中发现，戈沙妥珠单抗在 TNBC 新辅助治疗中具有良好的应用前景，戈沙妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂（ICI）或 PARPi 为 TNBC 治疗提供了一条潜在新思路。总体来说，TNBC 新辅助个体化精准决策将会深远地影响术后辅助治疗的格局。未来，在 TNBC 的新辅助治疗上，期待能够实现精准识别、精准定位、精准发力。
