引言
肾细胞癌（RCC）需要结合手术和全身系统性治疗进行综合管理，这要求临床医生应持续不断地学习和更新专业知识、精进手术技术、累积诊疗经验，为患者制定更高效、更安全的治疗方案，改善患者治疗结局。
为及时跟踪前沿进展，提升诊疗水平，2024 年 8 月 12 日，「健康同行 多领域专业交流项目——2024 泌尿领域医生交流讨论会」于线上隆重举行。本次会议邀请了浙江省台州医院柯莽教授（图 1）、浙江省肿瘤医院王宗平教授（图 2），以及众多来自全国各地的肾癌领域知名专家，围绕「晚期 RCC 一线治疗进展、囊性肾癌的手术管理、转移性 RCC 的治疗经验」等热点话题展开讨论，从内科和外科角度分享最新研究成果和诊疗经验，为 RCC 的综合管理提供参考方向。
图 1. 浙江省台州医院柯莽教授
图 2. 浙江省肿瘤医院王宗平教授
学术分享
2024 ASCO 晚期肾癌一线治疗进展
2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，晚期 RCC 的治疗依旧是泌尿生殖系统肿瘤领域的学术焦点，多个关于靶向治疗、免疫治疗及其联合疗法的研究成果重磅亮相，为优化晚期 RCC 一线治疗方案提供了新的循证依据。台州市立医院蔡海荣教授（图 3）围绕「经典研究数据更新、生物标志物探索以及真实世界研究」对 ASCO 年会上晚期 RCC 一线治疗的关键研究进展进行详细解读。
图 3. 台州市立医院蔡海荣教授
经典临床研究数据更新
III 期 JAVELIN Renal-101 研究既往公布的结果显示，阿昔替尼 + 阿维鲁单抗较舒尼替尼显著改善晚期肾细胞癌（aRCC）患者的无进展生存期（PFS）[1]，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期 RCC 一线治疗。本次 ASCO 年会公布了 JAVELIN Renal-101 研究 68 个月随访的总生存期（OS）结果，显示阿昔替尼 + 阿维鲁单抗组中位 OS 达 44.8 个月，较舒尼替尼组延长近 7 个月（44.8 个月 vs 38.9 个月，P = 0.0669），长期随访中联合治疗组未发现新的安全性信号[2]。
III 期 CheckMate-9ER 研究的既往结果显示，卡博替尼 + 纳武利尤单抗较舒尼替尼可以显著提高 aRCC 患者的临床疗效。本次 ASCO 会议上公布了 CheckMate-9ER 研究 4 年（平均 55.6 个月）的随访结果，即入组患者的无治疗生存期（TFS）、TFS 影响因素及进入 TFS 原因[3]。TFS 是指从治疗结束到再次进行全身治疗或死亡的时间，因为免疫治疗潜在的停药后效应及毒性，近年来 TFS 逐渐作为靶免联合用药综合生存分析的一部分[4]。CheckMate-9ER 研究更新结果显示，卡博替尼 + 纳武利尤单抗组较舒尼替尼组的 OS 时间更长、平均 TFS 时间是后者的 1.5 倍（差值 2.4 个月）；此外，在由于 AE 导致一线治疗终止的患者中，联合治疗组的 TFS 比单药治疗组更长；而由于疾病进展导致一线治疗终止的患者中两组间 TFS 相似；另外研究还强调了分析患者中断一线治疗后的状态对于预测患者最终生存获益非常重要[4]。
III 期 CLEAR 研究既往公布的 OS 最终总分析结果显示，仑伐替尼 + 帕博利珠单抗一线治疗晚期 RCC 患者能够带来生存获益，疗效持久且安全性可控[5]。本次 ASCO 年会上报道了 CLEAR 研究的进展模式和后续治疗分析结果，显示仑伐替尼 + 帕博利珠单抗组在不同器官肿瘤进展时间中展现出更晚的进展趋势，靶病灶直径总和变化百分比的中位数下降幅度更大（-48.1% vs -17.4%），提示在出现总体疾病进展时靶病灶的中位肿瘤负担更低；同时联合治疗组后续接受二线阿昔替尼或卡博替尼治疗的时间比舒尼替尼组更长[6]。
生物标志物探索
III 期 KEYNOTE-426 研究的既往已公布数据显示，阿昔替尼 + 帕博利珠单抗治疗较舒尼替尼能够显著改善既往未接受治疗的晚期肾透明细胞癌（ccRCC）患者的生存预后，60 个月的 PFS 率分别为 18.3% 和 7.3%、OS 率分别为 41.9% 和 37.1%[7]。本次 ASCO 年会报道了 KEYNOT-426 研究的疗效预测相关生物标志物的探索性分析结果，显示 T 细胞炎症基因谱高表达与阿昔替尼 + 帕博利珠单抗的疗效正相关；研究进一步将分子亚型分为血管增生/基质型、血管增生型、免疫/增殖型、增殖型、基质/增殖型和其他型，在全部分子亚型中，阿昔替尼 + 帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）均显著高于舒尼替尼组；WES 测序结果显示，PBRM1 基因突变的患者接受阿昔替尼 + 帕博利珠单抗治疗的 ORR 获益较野生型患者更为明显（P = 0.002）[8]。未来还需前瞻性研究进一步验证上述结果。
本次 ASCO 年会中，CLEAR 研究也公布了生物标志物探索结果[9]。研究对 VHL、PBRM1、SETD2、BAP1 和 KDM5C 基因进行 WES 检测，结果显示无论基因突变情况如何，仑伐替尼 + 帕博利珠单抗组均有显著获益；进一步的 RNA 测序发现，基因谱特征均不影响仑伐替尼 + 帕博利珠单抗的疗效。
真实世界研究数据
目前，免疫联合治疗在转移性 RCC 数据库联盟（IMDC）低危的 mRCC 患者中开展的所有关键临床试验结果均未提高生存率。本次 ASCO 年会报道了一项真实世界研究结果，该研究从 IMDC 数据库中筛选了 2016～2023 年期间开始接受全身治疗的低危和极低危 mRCC 患者，并对比了患者接受单药抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、免疫联合抗 VEGF 治疗以及双免治疗的疗效。结果显示所有低危 RCC 患者中，不同治疗方案的 2 年 OS 无显著差异，然而与单靶治疗相比，靶免联合的方案在 ORR、治疗时长（TD）、至下一线治疗的时间（TTNT）方面效果更好；极低危 RCC 亚组患者中，伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗双免方案的 2 年 OS（HR 3.19，p = 0.041）和 ORR（p = 0.039）均显著低于其他方案，提示在极低危 RCC 患者的治疗方案中加入 VEGF 抑制剂的重要性[10]。这项研究为低危和极低危 RCC 患者的治疗选择提供了证据支持，未来仍然需要持续的随访以及前瞻性试验进一步验证。
目前，晚期 RCC 一线治疗尚无双免联合与靶免联合的头对头的 III 期随机对照研究数据。本次 ASCO 年会报道了一项来自德国研究平台 CARAT 的真实世界研究结果，显示双免联合治疗相比靶免联合治疗的 PFS 和 OS 无统计学差异，但靶免联合治疗有更好的 FPS 和 OS 获益趋势，靶免联合组、双免治疗组、单靶治疗组 PFS 分别为 12.7 个月、8.0 个月、9.7 个月，OS 分别为 31.5 个月、22.3 个月、31.4 个月[11]。未来有必要在其他真实世界研究或临床试验中进一步验证。
手术精要
囊实性肾癌肾部分切除术的实践与体会
囊性肾癌是一种特殊类型的肾癌，约占所有肾肿瘤患者的 4%。相较实体肾癌，囊性肾癌多数为低度恶性潜能的肿瘤，术后生存预后较好，因此保肾手术被推荐为最理想的治疗方式[12]。囊性肾癌的保肾手术要求娴熟的手术技巧、精细的手术操作，对于泌尿外科医生来说极具挑战。来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的葛光炬教授（图 8）分享了关于囊实性肾癌肾部分切除术中的经验和体会。
图 8. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院葛光炬教授
葛教授展示了一例真实的腹腔镜下囊实性肾癌肾部分切除术的视频，一例 43 岁的女性患者，影像学发现左肾占位，经过肾部分切除术后顺利康复，术后病理提示为肾透明细胞癌伴囊性变。葛教授对视频中的各个步骤进行了详细的介绍，并强调了以下技术重点和难点：
（1）无瘤切除：在肾细胞癌的保肾时代，外科医生应该尽可能实现「三连胜」目标，即肿瘤切缘阴性、无肾功能衰退以及无泌尿系并发症。其中完整、充分地切除肿瘤至关重要。这要求医生在切除时仔细分辨边界，最大程度地避免切破囊肿导致肿瘤残留、播散。
（2）充分阻断：充分的阻断能够提供更好的视野暴露，促进后续更好的肿瘤切除、减少周围组织损伤。术前的影像学资料如 CT 血管造影（CTA）能够帮助了解患者的血管走行、分支情况，帮助进行最合适的阻断。
（3）减少阻断时间：减少肾脏血供阻断时间有利于后期肾功能恢复，助力达到保肾手术的最佳目标。一些技巧可以帮助减少阻断时间，如在缝合阶段完成内层缝合止血后便可以打开阻断器，而不用等到整体缝合完毕。
病例分享
一例晚期乳头状肾细胞癌的综合诊疗经验
随后，温州医科大学附属第一医院的黄航教授（图 9）分享了一例晚期乳头状肾细胞癌诊疗经验，这例患者病情复杂，诊疗过程曲折，历时 5 年之久，该病例的诊疗过程也见证了肾癌精准治疗的发展历程。
图 9. 温州医科大学附属第一医院黄航教授
起病经过：患者为 42 岁男性，主诉「发现右颈占位 1 天」，于 2017 年 11 月入院，查体右侧颈部可及一个 4 cm 质韧结节。PET-CT 提示左肾上极高代谢肿块，考虑左肾恶性肿瘤，伴左肾上腺转移，以及右侧锁骨上区、双肺门、纵膈多区、双肾血管旁、左肾周、腹主动脉及左侧髂动脉旁多发淋巴结转移。锁骨上淋巴结穿刺活检病理提示转移性腺癌，符合左肾乳头状肾细胞癌 II 型。
一线治疗：2017 年 11 月开始索拉非尼 0.4 g bid 治疗，2 个月后肿瘤显著缩小。因患者年轻、治疗意愿积极，2018 年 5 月进行左侧后腹腔镜下肾 + 肾上腺切除 + 最大程度减瘤术，术后病理符合左肾乳头状肾细胞癌多发转移。术后继续索拉非尼治疗，2019 年 7 月出现右侧肾上腺、腹膜后转移灶增大，考虑病情进展。
二线治疗：2019 年 7 月开始二线舒尼替尼 50 mg qd 治疗（4/2 方案）。2019 年 8 月患者出现头晕、头痛，CT 提示右侧侧脑室混杂密度占位伴脑室积血，肿瘤破裂出血，于神经外科行脑室肿瘤切除术，术后病理符合左肾乳头状肾细胞癌 II 型转移。术后结合全身影像学评估结果，考虑疾病进展，故停用舒尼替尼。
三线治疗：2020 年 1 月再次行右侧肾上腺继发肿瘤切除术，病理符合肾癌转移。术后因右输尿管损伤留置输尿管支架，因双侧肾上腺切除开始激素替代治疗。左肾及右肾上腺组织基因检测提示 PD-L1（22C3）TPS 16%，CPS = 17，TMB-L、MSS、BRCA2 p.R2973G、ATM p.R2461C、FH p.M328R 胚系突变，BRCA2 缺失，MYC 扩增。结合相关肾癌诊疗指南推荐及我国药物的可及性，最终于 2020 年 7 月选择特瑞普利单抗 + 阿昔替尼方案治疗。治疗后患者右侧颈部淋巴结明显缩小，腹膜后淋巴结活性基本消退，疗效显著，但腹股沟等淋巴结仍残存肿瘤活性。
治疗结局：患者病程中反复出现泌尿系感染，2022 年 4 月患者再次出现泌尿系感染，随后迅速进展为脓毒症休克，经过积极的内科治疗但效果欠佳，最终患者因感染性多脏器功能衰竭去世。
最后，黄教授总结道：II 型乳头状肾细胞癌患者在临床上比较少见，通常预后不佳，可选治疗包括手术、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物如阿昔替尼、免疫治疗药物如 PD-L1 单抗等，如何对治疗进行排兵布阵非常重要。本患者后线使用特瑞普利单抗 + 阿昔替尼治疗效果突出，但联合用药的副反应仍值得重视。
讨论环节
讨论环节中，浙江省肿瘤医院王宗平教授、嘉兴市第二医院汤志灵教授、浙江大学医学院附属金华医院张恒教授、绍兴市人民医院朱晓灵教授、绍兴市人民医院周毅教授对于以上精彩的专题演讲进行了点评及经验分享。
王宗平教授表示，对于罕见病理类型患者的治疗，一方面需要临床经验的积累，一方面也可以参考基因检测的结果，通过分子特征指导治疗选择。囊性肾癌处理时，不应一味追求微创，而忘记瘤控的首要目标，有时需要考虑到可能的肿瘤破裂后的挽救应对，因此开放手术有时也是一种选择。
汤志灵教授表示，今年 ASCO 会议带来了非常多精彩的研究，进一步拓宽了肾癌的治疗选择。但具体临床治疗用药中，还是需要根据患者的具体病情、经济情况以及药物可及性选择最合适的方案。
张恒教授表示，随着临床中遇到的肾癌病人逐渐增多，也接触了一些罕见病理类型的肾癌患者，既往曾经收治过一例年轻的肾癌患者，肾全切后病理提示为肾黏液样小管状和梭形细胞癌，虽然术后分期较早，但术后半年便出现多发骨转移。对于这种罕见病理类型患者的治疗选择及管理，未来可能需要进一步探讨。
朱晓灵教授表示，乳头状肾细胞癌并非常见的肾癌类型，临床以肾透明细胞癌多见，因此本次的病例分享的经验非常宝贵。该例晚期乳头状肾细胞癌患者治疗过程比较成功，后线使用靶免联合取得了较好的疗效。因为患者治疗的时间较早，从今天的视角来看，如果患者一线便开始使用靶免联合的方案，或许可以获得更好的临床结局。
周毅教授表示，肾癌的手术治疗方面，更好的瘤控应当是首要考虑因素，只有肿瘤控制好，才能讨论更多更好的治疗方法。
总结
最后大会主席王宗平教授和柯莽教授对本次会议进行了总结。会议中各位专家从内科、外科角度积极讨论，详细解读了晚期肾癌一线治疗的前沿进展以未来探索趋势，并分享了囊实性肾癌的手术经验以及罕见的晚期乳头状肾癌病例诊疗经验，为肾癌综合管理带来了非常宝贵的学术启示和实践经验。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：季慧敏
内容审核：于轩
题图来源：图虫创意
参考文献
