治愈和「你」| 周建娅教授:在 ALK 阳性 NSCLC 治疗中,用好现有「武器」,在疗效、安全性与可负担性之间找到最佳平衡

学术   2024-10-17 20:21   浙江  




导语:


随着 ALK 酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKIs)的持续创新与迭代,ALK 阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的获益有目共睹,这类患者的生存期得到了大幅延长,生活质量也得到了显著改善。然而,随着治疗选择的日益多样化,如何在众多方案中为患者选择出最适合的治疗策略,实现长期治疗的可持续性,成为当前肺癌治疗领域的关注焦点。为此,我们特别邀请了浙江大学医学院附属第一医院的周建娅教授,为我们深入探讨 ALK TKIs 治疗策略的选择,分享患者管理方面的丰富经验,并剖析中国原研 ALK TKIs 对 ALK 阳性 NSCLC 的全程治疗格局的影响。

特邀嘉宾:周建娅 教授


周建娅

教授,博士生导师,主任医师

·浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任;
·浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任;
·中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,非小细胞肺癌专委会委员;
·中华医学会呼吸分会烟草病学组委员,医学伦理分会学组委员;
·浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员;
·浙江省医师协会呼吸医师分会副会长;
·浙江省抗癌协会肺癌专委会委员,肿瘤标记物专委会常委;
·国家药监总局新药核查专员;
·美国约翰霍普金斯医院 Sidney Kimmel 癌症中心访问学者;
·主持国家自然基金 3 项,发表第一作者 SCI 论文 10 余篇,主参多项国际多中心临床试验。




无论「2+X」还是「3+X」治疗策略,关键在于根据患者的具体情况善用现有武器



01

在 ALK 阳性晚期 NSCLC 的治疗中,面对众多药物选择,如何为患者选择最合适的治疗方案?

 

周建娅教授:

目前,对于 ALK 阳性晚期 NSCLC,有多种药物可供选择。尽管患者面临确诊的不幸,但能有这么多疗效显著的药物可供选择,又是一种幸运。目前,可以看到一代、二代和三代 ALK TKIs 在我国都可以用上,并且都进入了医保,为患者提供了丰富的选择。这些药物在 TKIs 中表现出色,不仅疗效好,安全性也整体较高,因此,患者能够接触到这些「 钻石 」级的药物是非常幸运的。


在选择具体药物时,需要考虑多种因素,包括患者的具体情况和不同的治疗场景。虽然传统上认为药物一代一代更迭,疗效会逐渐提高,但实际情况并非总是如此。例如,二代 ALK 抑制剂就表现出了优异的疗效和良好的安全性,它们在控制脑转移方面也有很好的表现。因此,并不是说二代药物就不优秀,实际上二代药物同样非常出色。至于三代药物,最近 CROWN 研究公布了 5 年随访数据,显示其 5 年中位无进展生存期(PFS)非常优异,这可能使得其成为特别有吸引力的选择,但临床上还是需要根据患者的具体情况来做决策。


对于临床上「2+X」或者「3+X」的治疗策略,我认为主要是根据患者的个体化需求来做进一步精准选择。每一代药物都有其独特的优势和适用场景。因此,我们应该根据具体的病情、药物的疗效和安全性数据,以及患者的个人偏好和经济状况等因素,共同决定最合适的治疗方案。



并非所有情况下都需要下一代药物来解决上一代药物的耐药问题,两代药物可相互补充



02

二代和三代 ALK TKIs 的耐药机制如何影响 ALK 阳性 NSCLC 治疗的 「 排兵布阵 」?

 

周建娅教授:

对于 ALK 融合阳性晚期 NSCLC 的治疗,耐药机制对于选择治疗方案至关重要。当患者对二代 ALK TKIs 产生耐药后,有一部分患者可以转而使用三代 ALK TKIs,这是因为三代药物在设计上旨在克服二代药物的耐药问题。

然而,也观察到在某些情况下,即使在使用了三代药物之后,患者也可以重新使用二代药物。这表明,二代和三代 ALK TKIs 之间存在着相辅相成的关系,它们可以相互补充,以应对不同的耐药情况。

需要强调的是,并非所有情况下都需要三代药物来解决二代药物的耐药问题。实际上,三代 ALK TKIs 在治疗中也可能出现耐药,而在这些情况下,二代 ALK TKIs 有时可以有效地克服三代药物的耐药性。目前已有支持这一观点的数据,为临床治疗提供了更多的灵活性和选择。

因此,在面对 ALK TKIs 的耐药问题时,应该根据患者的具体情况和耐药机制的检测结果,灵活选择和调整治疗方案。无论是二代还是三代 ALK TKIs,都不应该被看作是彼此排斥的选择,而是可以作为相互补充的治疗手段。



恩沙替尼疗效出色,安全性良好,是二代治疗药物中的主流选择之一



03

在治疗过程中,恩沙替尼的疗效如何?不良反应谱主要包括哪些?临床上应如何有效管理这些不良反应?

 

周建娅教授:

从疗效上来看,恩沙替尼作为一种二代药物,疗效非常出色,在恩沙替尼的晚期一线全球多中心的 eXalt3 研究中,恩沙替尼与克唑替尼的头对头研究显示,恩沙替尼的中位 PFS 达到了 31.3 个月,远超对照组的 12.7 个月,风险比(HR)值为 0.50[1],这一数据在亚裔无脑转移患者中更为突出,研究者评估中位 PFS 达 47.1 个月[2],是目前已知的二代 TKIs 中最长的亚裔 PFS 数据。其次,在二线治疗中,恩沙替尼的数据也显示了其对二代 TKI 耐药后的患者的潜在疗效。恩沙替尼二线研究[3]纳入了来自 27 家中心共 182 例患者,其中 97% 的患者为肺腺癌 IV 期、62.8% 患者基线存在脑转移。中位随访 53.2 个月,分析再次证实了恩沙替尼可为克唑替尼耐药患者带来令人鼓舞的长生存,OS 达 42.8 个月。脑转移人群 OS 同样高达 43 个月,和无脑转移人群(41.8 个月)无统计学差异。这提示我们在面对耐药问题时,可以考虑将恩沙替尼作为后续治疗的选项之一,尤其是在其他治疗方案效果有限的情况下。

在临床治疗中,恩沙替尼的不良反应主要包括皮疹、消化道反应和肝脏损伤。根据临床研究和实践经验,恩沙替尼的整体安全性是可控的。患者可能会出现 1~2 级的皮疹,这些皮疹通常在用药一个月左右时较为明显,但随着治疗的持续,皮疹往往会逐渐消退,且很少复发。皮疹的特点与其他 TKIs 不同,以脱屑样皮疹为主。对于皮疹,患者和医生应有正确的认识,不必过度担心。至于消化道反应和肝脏损伤,这些不良反应的发生率相对较低。基于临床试验的数据,恩沙替尼的不良反应发生风险与其他同类产品相比并不算高。

因此,恩沙替尼是一个非常优秀的二代药物。在管理其不良反应时,应密切监测患者的一过性皮疹,并在必要时采取适当的对症治疗和剂量调整,以确保患者能够耐受治疗,并从中获益。



恩沙替尼更具成本效益,为个体和社会带来积极而深远的影响



04

恩沙替尼对 ALK 阳性 NSCLC 患者的长期治疗策略产生了哪些影响?从药物经济学的角度,它为医疗保健系统带来了哪些潜在的成本效益?同时,作为国内自主创新药物的代表,恩沙替尼的成功对我国药物研发有哪些启示和影响?

 

周建娅教授:

恩沙替尼作为二代 ALK TKIs 药物,不仅疗效出色,安全性良好,而且已被纳入国家医保目录,价格合理亲民,提高了药物的普及性,使更多患者家庭能够负担得起,从而提高了患者的依从性,有助于疾病的长期管理。2022 年的一项恩沙替尼药物经济学研究[4]数据显示,相较于克唑替尼,恩沙替尼一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的人均增量成本为 343,370.36 元,人均增量效用为 0.76 质量调整生命年(QALYs),增量成本-效果比(ICER)为 454,292.25 元/QALY。这一结果远低于 2021 年中国人均国内生产总值(GDP,80976 元)的意愿支付(WTP)阈值,表明恩沙替尼方案具有显著经济性。

同时,恩沙替尼的广泛应用也有助于降低社会整体的医疗成本,为改善公共卫生体系的可持续性做出了贡献。

作为国内首个 ALK TKIs,恩沙替尼的成功增强了我们对国产药物的信心。恩沙替尼的 I 期研究就在美国开展,并迅速推进到国内的 II 期和 III 期研究阶段,最终在国内广泛应用。期待恩沙替尼能尽快通过 FDA 的批准,走向国际,在提升中国药物研发的国际地位的同时,让全球患者受益。


✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考


内容审核:方程

项目审核:王安欣


参考文献:

[1]Horn L, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1617-1625.

[2]eXalt 3 study: First release of Asian population's efficacy inALK-positive non-small cell lung cancer. 2022.

[3]Zheng J, et al. Updated overall survival and circulating tumor DNA analysis of ensartinib for crizotinib-refractory ALK-positive NSCLC from a phase II study. Cancer Commun (Lond). 2024 Apr;44(4):455-468.

[4]孙蕾, 等. 恩沙替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌的药物经济学评价. 中国药房. 2022;33:1479-1484.


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