唐可京教授：德曲妥珠单抗在华获批肺癌适应证，HER2突变NSCLC精准治疗新时代璀璨启航

学术 2024-10-17 20:21 浙江

2024 年 10 月 9 日，德曲妥珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗存在人表皮生长因子受体 2（HER2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次获批为中国肺癌患者提供了全新治疗选择，标志着 HER2 突变 NSCLC 的治疗正式步入精准治疗新时代。值此重要时刻，「丁香园肿瘤时间」特别邀请中山大学附属第一医院唐可京教授分享德曲妥珠单抗治疗优势，探讨此次德曲妥珠单抗中国获批的临床意义。

艰难求索，HER2 突变肺癌治疗亟待突破

HER2 突变于 2004 年被首次报道为 NSCLC 的驱动基因，其在 NSCLC 中的发生率约为 4%，常见于不吸烟、女性、肺腺癌患者。HER2 基因突变与癌细胞生长和不良预后独立相关，且患者的脑转移发生率增加^[1,2]。

在治疗方面，虽历经十余年的发展，多个小分子酪氨酸激酶抑制剂、大分子抗 HER2 单克隆抗体药物等均在晚期 HER2 突变 NSCLC 领域相继开展研究，遗憾的是始终未能取得理想疗效。此外，由于 HER2 突变与「冷」肿瘤微环境相关，PD-L1 阳性表达率及肿瘤突变负荷（TMB）均较低，免疫治疗在 HER2 突变 NSCLC 患者中的获益有限。目前，化疗仍是 HER2 突变 NSCLC 的标准一线治疗，患者总体预后欠佳，临床亟需治疗新选择^[3,4]。

利刃出鞘，创新结构奠定疗效基础

作为首个且目前唯一获批的抗 HER2 靶向疗法，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS8201）能够率先脱颖而出开启 HER2 突变 NSCLC 精准治疗的崭新篇章，这与其匠心独运的结构设计密不可分。

德曲妥珠单抗属于抗体偶联药物（ADC），由稳定且可裂解的四肽连接子将人源化 HER2 免疫球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体与拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂（DXd）结合，具备精准靶向和高效低毒的双重优势，药物抗体比（DAR）达到理论上最高值 8：1。相比早期研发的 ADC，德曲妥珠单抗在血液循环中具有高度稳定性，直到被癌细胞中过表达的肽内化并选择性裂解，从而释放出强效的有效载荷来诱导 DNA 损伤和细胞凋亡，并可对邻近的肿瘤细胞产生旁观者杀伤作用^[3]。

图 1：德曲妥珠单抗结构优势

引领革命，德曲妥珠单抗尽显锋芒

任何药物获批进入临床均需具备高等级的循证医学证据，德曲妥珠单抗在 HER2 突变 NSCLC 领域展开了丰富的临床研究探索，同时这些令人振奋的研究成果也推动着其指南地位的不断提升。

数据说话，占据疗效与安全性双高地

DESTINY-Lung02 和 DESTINY-Lung05 研究是支持德曲妥珠单抗此次获得 NMPA 批准的两项关键研究。其中，DESTINY-Lung02 研究是一项全球多中心、随机双盲非对照临床研究，患者以 2:1 比例随机分配至德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 或 6.4 mg/kg 剂量治疗组，研究主要终点是经盲法独立中心审查（BICR）确认的客观缓解率（cORR）。

在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的 DESTINY-Lung02 研究最终分析数据中^[5]，德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 组的中位随访时间分别为 15.8 和 16.5 个月（自上一次数据截止再次随访 8 个月），两组经 BICR 评估的 cORR 分别为 50.0% 和 56.0%，中位无进展生存期（PFS）分别为 10.0 和 12.9 个月，中位总生存期（OS）分别为 19.0 和 17.3 个月。且无论患者既往接受系统抗肿瘤治疗的线数如何、是否存在基线脑转移，德曲妥珠单抗均可带来一致的肿瘤缓解获益。安全性方面，与 6.4 mg/kg 组相比，5.4 mg/kg 组更少发生与停药、剂量降低和药物中断相关的治疗期间出现的不良事件。

图 2：DESTINY-Lung02 研究最终疗效结果

DESTINY-Lung05 研究则是 DESTINY-Lung02 研究的中国桥接研究，旨在评估德曲妥珠单抗在至少接受过一线治疗后疾病进展的转移性非鳞状 NSCLC 患者中的疗效和安全性，主要终点为独立中心评估（ICR）确认的 ORR。

在 2024 年美国癌症研究协会（AACR）大会上，DESTINY-Lung05 报告的研究结果与全球队列显示出高度的一致性^[6]。结果显示，经 ICR 和研究者（INV）评估的 cORR 均为 58.3%，疾病控制率（DCR）分别为 91.7% 和 93.1%。此外，经 INV 评估的中位 PFS 为 10.8 个月；而经 ICR 评估的中位 PFS 尚未达到，12 个月 PFS 率为 55.1%。在安全性方面，德曲妥珠单抗治疗的大部分不良事件均为可预期和可管理的，最常见的包括中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少；有 7 例（9.7%）患者发生药物相关的间质性肺炎（ILD），其中 6 例为 2 级。

图 3：DESTINY-Lung05 研究疗效结果

指南力荐，夯实德曲妥珠单抗优选治疗地位

基于德曲妥珠单抗的卓越疗效和良好安全性，目前国内外最新权威指南一致推荐其用于经治晚期 HER2 突变 NSCLC 的后线治疗。其中在 2024 版中国临床肿瘤学会（CSCO） NSCLC 指南中，德曲妥珠单抗用于 HER2 突变 NSCLC 后线治疗的推荐级别从 III 级上升为 II 级，是目前唯一被 CSCO NSCLC 指南推荐的 ADC 药物^[7]。同样在 2024 版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、2023 版 ASCO 指南中，德曲妥珠单抗也是 HER2 突变晚期 NSCLC 后线治疗的优选推荐^[8,9]。

上述临床研究数据及指南推荐充分证实了德曲妥珠单抗的强劲实力，总体而言其在中国获批上市具有重要的临床和科研意义：对患者和临床医生而言，德曲妥珠单抗治疗 HER2 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性有目共睹，为我国肺癌患者增添了新的治疗「武器」；从研究角度而言，德曲妥珠单抗中国上市将进一步推动 ADC 在中国人群中的广泛探索，增添研究者及药企的研发探索信心，积累更多的临床研究数据，有望为患者提供更多的治疗机会。

破界拓疆，德曲妥珠单抗未来可期

德曲妥珠单抗在肺癌领域布局广泛，无论在 HER2 突变或过表达、扩增领域均展开了深入探索，目前有多项研究正在如火如荼地开展之中。其中，DESTINY-Lung04 研究将评估德曲妥珠单抗作为一线治疗对比帕博利珠单抗联合培美曲塞 + 铂类化疗的疗效和安全性，有望进一步拓宽德曲妥珠单抗获益人群。

聚焦 HER2 过表达领域，在刚结束不久的 2024 年世界肺癌大会（WCLC）中，DESTINY-Lung03 研究 PART 1 结果公布^[10]，德曲妥珠单抗在 HER2 过表达 NSCLC 人群中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性，填补了该领域的治疗空白。目前 DESTINY-Lung03 研究仍在持续进行中，期待取得令人振奋的研究成果，推动德曲妥珠单抗战线不断前移，为更广泛的 HER2 过表达人群带来获益。

专家点评

临床中针对 HER2 突变晚期 NSCLC 的治疗探索由来已久，然而取得的成绩并不尽如人意。过去 HER2 突变晚期 NSCLC 的一线治疗通常按驱动基因阴性进行治疗，但患者的预后较差。选择性 HER2-TKI 虽有一定的临床获益，但安全性欠佳；而免疫治疗局限于回顾性研究，疗效仍需验证^[11]。

德曲妥珠单抗作为当前发展速度最快的 ADC 类药物，它的出现为 HER2 突变 NSCLC 的治疗带来了新的转机。凭借独特的药学设计、高效的抗肿瘤活性和良好的安全性，德曲妥珠单抗已在系列研究中取得了令人振奋的研究结果，尤其在中国晚期经治 HER2 突变 NSCLC 人群中开展的 DESTINY-Lung05 研究显示，德曲妥珠单抗治疗的 ORR 高达 58.3%，经 INV 和 ICR 评估的中位 PFS 分别为 10.8 个月和尚未达到；同时不良反应可管可控，且大多数仅为 1-2 级^[6]。

此次德曲妥珠单抗在中国正式获批，使其摘下中国首个 HER2 精准靶向疗法的「桂冠」，也是全球肺癌领域第一个上市的 ADC，具有里程碑式意义，为肺癌患者带来了全新的希望。相信随着德曲妥珠单抗在临床上的广泛应用，将进一步改变 HER2 晚期 NSCLC 的治疗标准，让更多患者能够在接受治疗后实现长期生存，为构建「健康中国 2030」添砖加瓦。

专家简介

唐可京教授

·中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任

·医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

·美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者

·美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家

·中山一院肺癌 MDT 首席专家，III 期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应 MDT 团队负责人

·中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员

·中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委

·中国抗癌协会个案管理专业委员会常务委员

·中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会常务委员

·广东省医师协会临床试验专业委员会副主任委员

·广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事

·广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员

·广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员

·广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员，感染与重症专业工作组组长

·广东省医学会临床药学分会副主任委员

·广东省医学会呼吸病学分会常务委员

·广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会副主任委员

·广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：方程

项目审核：李淳

参考文献：

[1]Pillai RN, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;123:4099-105.

[2]Offin M, et al. Frequency and Outcomes of Brain Metastases in Patients With HER2-Mutant Lung Cancers. Cancer. 2019;125(24):4380-4387.

[3]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.

[4]苏春霞, 俞昕. 驱动基因突变非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2023; 50(1): 1-5.

[5]Janne P, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(suppl_16): 8543.

[6]Cheng Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial [abstract]. AACR 2024. Abstract CT248.

[7]2024 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南.

[8]2024年V7版《NCCN NSCLC临床实践指南》.

[9]Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2023.3.

[10]Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024 WCLC, OA16.05.

[11]喻莹, 范云. HER2突变非小细胞肺癌的治疗：下一个突破点[J]. 循证医学, 2022, 22(4): 193-197.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653453195&idx=1&sn=7c380b311bb65924affc881b2d5272d9

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